MEDICAMENTOS EN ESPAÑA 342 Belantamab mafodotina en mieloma múltiple Aspectos fisiopatológicos El mieloma múltiple (en adelante, MM) o mieloma de células plasmáticas es un agresivo tumor hematológico maligno de células o linfocitos B, caracterizado por la proliferación en la médula ósea de un clon de células plasmáticas (procedentes de la maduración de células B) que, generalmente, producen y secretan una paraproteína monoclonal –inmunoglobulina o parte de ella– detectable en suero o en orina como signo subyacente al daño orgánico. Presenta algunas características similares a la leucemia y supone aproximadamente el 1-2% de los casos de cáncer y, específicamente, es la neoplasia hematológica más frecuente tras el linfoma no Hodgkin: constituye el 10% de todos los cánceres de la sangre. Además, representa el 2% de la mortalidad por cáncer y el 20% de la de tumores hematológicos. La incidencia del MM en la UE es de 4,5-6,0 casos por cada 100 000 habitantes/año, lo que se traduce en una cifra de en torno a 40 000 nuevos casos anuales; sin embargo, la alta mortalidad (4,1 muertes/100 000/año, con una supervivencia a 5 años en torno al 47%) hace que la prevalencia no sea muy alta. En general, los países del sur de Europa –España incluida– tienen tasas de incidencia y mortalidad más bajas que los del norte, pero tanto en unos como en otros están en aumento. La mediana de edad de diagnóstico se sitúa en torno a los 65-70 años y menos de un 15% de los casos diagnosticados corresponden a pacientes menores de 50 años. En España se registran unos 3200 casos al año (más de 40 nuevos casos por cada millón de habitantes), con una incidencia variable según grupos etarios: de 1,52,5 casos nuevos/100 000 en menores de 65 años, pero sube a 25-30 a partir de esa edad, afectando a un número ligeramente superior de hombres que de mujeres (ratio 1,4:1). El MM forma parte de las denominadas gammapatías monoclonales, un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por una producción anormal de inmunoglobulinas (en adelante, Ig) y la aparición de tumores de células plasmáticas. Las llamadas células mielomatosas se acumulan en la médula ósea y pueden llegar al torrente sanguíneo, provocando una alteración de la función normal de la médula y del sistema inmunitario, y daños óseos. Estas células pueden también formar tumores localizados, los plasmocitomas, que pueden tener una localización tanto ósea como extraósea: es cuando coexisten varios plasmocitomas con diversas localizaciones cuando se emplea apropiadamente el término mieloma múltiple. La característica típica de las células del MM es, pues, la producción y liberación al torrente circulatorio de una Ig monoclonal, denominada proteína M, pero también conocida como proteína mielomatosa, para-proteína o proteína en pico (así llamada por su identificación como una banda en forma de pico en el proteinograma por electroforesis). Se trata de una Ig producida como consecuencia de la aparición de una o más mutaciones en los genes responsables de la producción de Ig en la célula mielomatosa. Tiene una secuencia de aminoácidos y una estructura anormales –frente a las Ig fisiológicas– que provocan la adherencia entre las moléculas y con las estructuras celulares y tisulares: células sanguíneas, tales como la pared de los vasos sanguíneos u otros componentes de la sangre. Todo ello provoca la disminución del flujo sanguíneo, causando un síndrome de hiperviscosidad. En un 30% de los casos se produce una mayor cantidad de cadenas ligeras de la requerida para combinarse con las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas, dando lugar a la proteína de Bence-Jones1. Otra proteína pequeña cuyos niveles se encuentran elevados en pacientes con MM activo es la beta-2-microglobulina (β2M)2, si bien un 10% de los pacientes no la producen. Estas proteínas también pueden adherirse entre sí o con otros tejidos, dando lugar a amiloidosis –depósitos proteicos en cualquier tejido del organismo, como riñón, tejido nervioso o músculo cardiaco– o a la enfermedad de depósito de cadenas ligeras (dichas cadenas se depositan al azar, pero especialmente en los pequeños vasos del ojo o del riñón). Las proteínas monoclonales anormales también pueden provocar un amplio abanico de perturbaciones fisiológicas, al unirse a los factores de la coagulación (trastornos diversos de coagulabilidad) y a otras sustancias circulantes, con diversas consecuencias hormonales y metabólicas. La etiología del MM, como para la práctica totalidad de tumores, se considera multifactorial. No se conocen con exactitud las causas directas y, aunque no se ha detectado un factor genético concreto que determine el desarrollo de la patología, suelen predominar eventos oncogenéticos primarios o secundarios que originan una proliferación descontrolada de un clon celular neoplásico; por ejemplo, se ha descrito que las traslocaciones entre el cromosoma 14q32 y sus vecinos y la desregulación del oncogén c-myc parecen jugar un papel clave en las etapas iniciales de la enfermedad. De igual modo, se ha asociado el MM con la exposición a radiaciones ionizantes, y se ha propuesto un mayor riesgo asociado a exposiciones 1 La proteína de Bence-Jones tiene un peso molecular de 22 000 Da y es lo suficientemente pequeña como para ser excretada por orina y producir un aumento de nivel de proteínas urinarias. 2 Los niveles de β2M en suero permiten, junto a los de la albúmina, un estadiaje del MM internacionalmente aceptado (ISS, International Staging System): el estadio I se caracteriza por niveles de β2M inferiores a 3,5 mg/l y de albúmina mayores de 3,5 g/l; el estadio II por β2M < 3,5 mg/l y de albúmina < 3,5 g/, o bien β2M de 3,5 a 5,5 mg/l; finalmente, el estadio III se caracteriza por β2M > 5,5 mg/l. Estos estadios se asocian con medianas de supervivencia progresivamente inferiores: 62, 44 y 29 meses, respectivamente.
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