339 MEDICAMENTOS EN ESPAÑA Bedaquilina en tuberculosis pulmonar multirresistente Aspectos innovadores Bedaquilina es un nuevo antibiótico oral activo frente a la infección por M. tuberculosis multirresistente. Su mecanismo de acción consiste en la inhibición específica de la ATP sintasa micobacteriana, esencial en la producción de energía para el microorganismo, lo que produce un efecto bactericida tanto en las bacterias en reproducción como en las bacterias en reposo (fase latente). Se encuentra actualmente autorizado y está comercializado como medicamento huérfano, estando indicado en pacientes adultos y pediátricos (desde 5 años hasta menos de 18 años y un peso de al menos 15 kg) para ser utilizado como parte de un adecuado tratamiento combinado de la tuberculosis pulmonar multirresistente (MDR-TB) cuando un régimen de tratamiento efectivo no puede instaurarse por motivos de resistencia o tolerabilidad. Su autorización se sustentó en los datos clínicos de un estudio de fase 2, que analizó la eficacia de bedaquilina frente a placebo en un régimen multifármaco en pacientes con MDR-TB y pre-XDRTB en términos de la reducción del tiempo hasta la conversión del cultivo de esputo. En la segunda etapa del estudio (fase 2b, considerada pivotal), el tratamiento con bedaquilina redujo de manera estadísticamente significativa (p< 0,0001) la mediana de tiempo hasta la obtención de un cultivo negativo respecto a placebo, en más de 40 días (83 vs. 125 días). La tasa de conversión fue también significativamente superior al añadir bedaquilina (79% vs. 58%; p= 0,008), con una diferencia sostenida en torno a 20 puntos porcentuales incluso 6 meses tras el final del tratamiento (62% vs. 44%; p= 0,035). Otro estudio, también de fase 2b y de un solo brazo, reveló que la mediana del tiempo hasta la conversión del cultivo con un tratamiento con bedaquilina fue de 57 días: esta mayor reducción respecto al estudio pivotal podría explicarse por el hecho de que los pacientes recibieron un tratamiento más individualizado, lo que se asemeja en mayor medida a la práctica clínica habitual (AEMPS, 2023). Los datos de eficacia en función del número de fármacos usados de forma concomitante apuntan a que los resultados son óptimos en un régimen combinado con tres antituberculosos adicionales, incluyendo a ser posible un aminoglucósido inyectable (amikacina o kanamicina) y/o una fluoroquinolona, considerados más activos frente a las formas multirresistentes de la tuberculosis que otros fármacos de segunda línea. En pacientes en los que no es posible utilizar ninguno de esos fármacos por motivo de intolerancia o de resistencia la adición de bedaquilina a un régimen combinado de tratamiento podría ser la única opción de llegar a curar la infección multirresistente (EMA, 2013). Como para el resto de antibacterianos, la aparición de resistencias frente a bedaquilina puede comprometer su potencial eficacia. Los datos clínicos, aunque todavía prematuros, apuntarían a una baja frecuencia de aparición de resistencias con este nuevo fármaco. Es más, parece que hasta cierto punto el tratamiento con bedaquilina puede retrasar la aparición de resistencias frente a otros fármacos; de hecho, en la segunda etapa del estudio pivotal se observó la aparición de resistencia a fármacos distintos a bedaquilina en 2 casos de 10 pacientes en el brazo de bedaquilina vs. 16 casos de 31 pacientes en el brazo de placebo. Los estudios que han permitido obtener la indicación pediátrica se encuentran todavía en marcha y en ellos se ha considerado que la eficacia y seguridad del fármaco son extrapolables a partir de los resultados obtenidos en población adulta, con el debido ajuste de dosis que garantice una exposición sistémica similar. En cuanto al perfil toxicológico del nuevo fármaco, durante los estudios clínicos de fase 2 se observó una elevada proporción de eventos adversos, cercana al 100%, aunque similar en el brazo de tratamiento y en el de placebo. Las reacciones adversas asociadas con mayor frecuencia al fármaco fueron artralgias, dolor de cabeza y hemoptisis. Los eventos graves, poco frecuentes en general, ocurrieron en mayor medida en el brazo de bedaquilina (7% vs. 2%), pero ninguno de ellos con una frecuencia superior al 1%. La seguridad de bedaquilina parece similar en la población pediátrica, aunque no se puede concluir al respecto por las limitaciones de los estudios llevados a cabo en este grupo de la población (pequeño tamaño muestral). Dentro del perfil de seguridad del fármaco preocupa especialmente su potencial arritmogénico, derivado de su capacidad para alargar el intervalo QT, así como una potencial hepatotoxicidad, aunque se reportó una baja frecuencia de eventos adversos asociados a estos hallazgos clínicos. La mayor proporción de fallecimientos notificada respecto a placebo en el estudio pivotal, aunque sin relación de causalidad confirmada, también hace necesario disponer de datos adicionales de estudios de fase 3 que caractericen mejor el balance beneficio-riesgo del fármaco. Por este motivo, la indicación se ha restringido a aquellos pacientes en los que no se pueda establecer un régimen alternativo para MDR-TB por motivos de tolerabilidad o resistencia (EMA, 2013). En resumen, bedaquilina es la primera arilquinolina aprobada para el tratamiento de la tuberculosis multirresistente, con un innovador mecanismo de acción en su indicación que se basa en la inhibición de la ATP sintasa de M. tuberculosis. Su inclusión en un régimen combinado de tratamiento, especialmente junto con un aminoglucósido inyectable y/o una fluoroquinolona, permitirá incrementar la eficacia en la erradicación de las micobacterias. Además, cuenta con un perfil de seguridad que, aun con incertidumbres respecto al potencial arritmogénico y hepatotoxicidad, parece aceptable en relación al beneficio clínico aportado. En el contexto de un tratamiento complejo y de larga duración en el que la aparición
RkJQdWJsaXNoZXIy MTEwMTU=