MEDICAMENTOS EN ESPAÑA 338 1 Se observó un valor para el QTc por encima de 450 ms en el 27% de los pacientes tratados con bedaquilina vs. el 9% en los tratados con placebo. Bedaquilina en tuberculosis pulmonar multirresistente la MDR-TB, tales como kanamicina, ofloxacino, etionamida, pirazinamida y cicloserina. La variable principal de eficacia fue el tiempo hasta la conversión (negativización) del cultivo de esputo en dos muestras consecutivas; otras variables de eficacia fueron la tasa de conversión del cultivo de esputo, la curación de la enfermedad y el fracaso terapéutico. Los resultados de la primera etapa del estudio (Diacon et al, 2009) indican una mayor probabilidad de respuesta al tratamiento con bedaquilina frente a placebo, en términos de negativización del cultivo de esputo (HR: 11,77; p= 0,0034) a las 8 semanas de tratamiento. En la segunda fase (Diacon et al., 2014), tras un seguimiento de 24 semanas, el tratamiento con bedaquilina resultó en una reducción estadísticamente significativa (p< 0,0001) del tiempo mediano hasta la conversión del cultivo de esputo respecto a placebo (83 días vs. 125 días). Respecto a los objetivos secundarios, la tasa de conversión a las 24 semanas fue también superior al añadir bedaquilina (79% vs. 58%; p= 0,008), con una diferencia –estadísticamente significativa– sostenida incluso 6 meses tras el final del tratamiento (62% vs. 44%; p= 0,035). Las tasas de conversión en la semana 24 fueron más altas en un régimen combinado con otros tres fármacos antituberculosos (tasa de respuesta: 85% vs. 64% con placebo) o cuatro (88% vs. 31%); con un quinto fármaco adicional no se observó una mejora en la tasa de respuesta, que incluso fue superior en el brazo de placebo (75% vs. 80%). Por otro lado, el estudio C209 (Pym et al., 2016) fue un ensayo abierto de fase 2b, de un solo brazo (N= 233), con la misma pauta posológica que en la etapa 2 del estudio C208 y una duración de entre 72 y 96 semanas (al menos, 12 meses tras la negativización del cultivo de esputo). La variable principal de eficacia fue el tiempo hasta la conversión del cultivo de esputo a las 24 semanas de tratamiento. Con datos de una muestra de 205 pacientes (población por intención de tratar modificada), el tiempo mediano hasta la conversión fue de 57 días, verificándose una tasa de respuesta del 75%. Los datos de conversión en función del número de agentes antituberculosos utilizados son similares a los del estudio C208. Se dispone también de los datos más recientes de un estudio de fase 3 aleatorizado, ciego y de no inferioridad (Goodall et al., 2022) en el que se analizó la eficacia del tratamiento para MDR-TB con bedaquilina en comparación con un régimen de control sin bedaquilina durante 9 meses en 588 pacientes. Los resultados de eficacia, determinada como la tasa de cultivos negativos en la semana 76 tras la aleatorización, mostraron superioridad de los dos regímenes que incluyeron bedaquilina, con un 83% de respuestas positivas en el régimen de bedaquilina (9 meses) y un 71% en el brazo de control (p< 0,0001). Adicionalmente, los resultados del estudio C211 han permitido extender la indicación de uso a la población pediátrica de entre 5 y 18 años de edad. En niños y adolescentes de esos grupos etarios, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, 2020; EMA, 2021) consideró apropiado extrapolar los resultados de eficacia obtenidos en adultos con una dosis que permita obtener el mismo nivel de exposición. Por otra parte, los datos de seguridad del nuevo fármaco en adultos provienen de un total de 380 pacientes con tuberculosis multirresistente tratados en estudios de fase 2 y de 265 participantes sanos que recibieron una dosis única o múltiple. En los estudios C208 y C209, la proporción de pacientes que sufrió algún evento adverso fue muy alta (>95%). En concreto, en el estudio C208 se observó una mayor proporción de determinados eventos adversos en el brazo de bedaquilina respecto al de placebo, principalmente artralgias (33% vs. 22%), dolor de cabeza (28% vs. 12%) y hemoptisis (18% vs. 11%); los eventos adversos graves fueron también más comunes en el brazo de bedaquilina (7% vs. 2% con placebo), aunque no se identificó ningún evento adverso que considerado individualmente tuviera una frecuencia superior al 1%. En la segunda etapa del estudio C208 se reportaron 10 muertes entre pacientes tratados con bedaquilina (vs. 2 en el brazo de placebo), pero ninguna de ellas se relacionó con el nuevo fármaco, pudiendo tratarse de un efecto del reducido tamaño muestral. En los dos estudios con población adulta, el tratamiento con bedaquilina se asoció a un incremento significativo, aunque asintomático, del intervalo QTc1 (diferencia mediana de +10 ms frente a placebo a la semana 18), aspecto que debe ser tenido en cuenta en su manejo. Por otro lado, se ha identificado un incremento de las transaminasas hepáticas con el uso de bedaquilina en comparación con placebo, y 3 pacientes en el estudio C208 (de un total de 102) abandonaron el tratamiento debido a efectos adversos hepáticos. En la población pediátrica, se dispone de los datos de 30 pacientes (15 en la cohorte de entre 5 y 12 años y 15 en la cohorte de 12-18 años), de modo que el reducido tamaño muestral limita la extracción de conclusiones respecto a la frecuencia de los eventos adversos observados. En cualquier caso, la frecuencia de los mismos fue similar a la vista en los estudios en adultos, y no parece que el perfil de seguridad difiera sustancialmente para un mismo nivel de exposición sistémica. En niños no se vieron cambios significativos en el electrocardiograma durante el uso del fármaco.
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