337 MEDICAMENTOS EN ESPAÑA Bedaquilina en tuberculosis pulmonar multirresistente El fármaco presenta actividad inhibitoria in vitro frente a cepas multirresistentes de M. tuberculosis con una concentración mínima inhibitoria (CMI) de entre ≤ 0,008 y 0,12 μg/ml. Se han observado también in vitro propiedades bactericidas que, a diferencia de lo que ocurre para otros antituberculosos, como isoniazida y rifampicina, parecen más potentes frente a micobacterias latentes que frente a los bacilos en reproducción. En modelo murino, bedaquilina en monoterapia mostró una eficacia bactericida similar a la combinación de rifampicina, isoniazida y pirazinamida, y superior a la de rifampicina sola. En cobayas, un modelo en el que la fisiopatología de la enfermedad muestra aspectos muy similares a los que produce en humanos, bedaquilina en monoterapia mostró una eficacia incluso superior a la de la combinación mencionada, con una erradicación casi completa de las micobacterias tras seis semanas de tratamiento (EMA, 2013). Por último, se han descrito como mecanismos de resistencia a bedaquilina mutaciones en el gen atpE, que codifica para la diana de la ATP sintasa, y en el gen Rv0678, que regula la expresión de una bomba de eflujo (AEMPS, 2021). Aspectos moleculares Bedaquilina es químicamente el (1R,2S)-1-(6-bromo-2-metoxi-3-quinolil)-4-(dimetilamino)-2-(1-naftalenil)-1-fenil-2-butanol, con la fórmula molecular C32H31BrN2O2 y un peso molecular de 555,50 g/mol. Se formula junto con ácido fumárico en proporción 1:1. El fumarato de bedaquilina es un polvo no higroscópico blanco o casi blanco. Es prácticamente insoluble en agua y soluble en solventes orgánicos. Se trata de una sustancia de clase 2 de acuerdo al Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (con baja solubilidad y alta permeabilidad). Figura 2. Estructura química de bedaquilina. Eficacia y seguridad clínicas La evaluación de la eficacia y la seguridad clínicas de bedaquilina por vía oral en adultos se ha sustentado en el ensayo C208, de fase 2, controlado por placebo, doble ciego y aleatorizado, y en el estudio C209, de fase 2b y de un solo brazo. Asimismo, se dispone de los datos de seguridad de un ensayo de fase 2 (estudio C211), multicéntrico, de un solo brazo y abierto que incluyó dos cohortes de edad con población pediátrica (entre 5 y 12 años y desde 12 a 18 años). El estudio C208 incluyó a un total de 207 pacientes con tuberculosis multirresistente por M. tuberculosis, y se dividió en una primera etapa exploratoria (n= 47) en la que el tratamiento con bedaquilina duró 8 semanas y en una segunda etapa (n= 160), considerada como estudio pivotal, en la que el tratamiento duró 24 semanas, iniciado con una dosis intensiva de 400 mg/día durante dos semanas y una posterior de mantenimiento con 200 mg tres veces por semana. El objetivo de la primera etapa fue la evaluación de la farmacocinética, de la actividad antibacteriana, de la seguridad y de la tolerabilidad del fármaco, mientras que en la segunda etapa el objetivo fue la demostración de la superioridad de bedaquilina frente a placebo en un régimen combinado frente a MDR-TB. Antes del inicio, los pacientes discontinuaron el tratamiento previo con el objetivo de establecer un periodo de lavado de 7 días, y se excluyó a aquellos que habían sido pretratados con fármacos de segunda línea, en tratamiento por arritmias cardiacas y con complicaciones extrapulmonares o neurológicas graves derivadas de la tuberculosis. En cuanto a las características basales en la población por intención de tratar (ITT), la mayor parte fueron varones (63,1%) y la edad mediana fue de 34 años; hubo un mayor porcentaje de pacientes positivos para la infección por VIH en el grupo de placebo (19,8% vs. 10,1%). En aquellos pacientes en los que se analizaron las características de multirresistencia (n= 111), el 76% presentaba MDR-TB, el 22% presentaba pre-XDR-TB y 3 pacientes se excluyeron de la población ITT por presentar XDR-TB. El tratamiento con bedaquilina se combinó con otros fármacos recomendados en el tratamiento de
RkJQdWJsaXNoZXIy MTEwMTU=