MEDICAMENTOS EN ESPAÑA 336 de duración. Se consideran fármacos antituberculosos de primera línea isoniazida, pirazinamida, rifampicina, rifabutina y estreptomicina durante dos o tres meses, seguidos de cuatro meses de tratamiento de continuación con isoniazida y rifampicina en casos no multirresistentes (Cuéllar, 2016). La isoniazida tiene un efecto bactericida frente a las micobacterias en crecimiento y bacteriostático durante la fase de reposo. Actúa mediante la inhibición de un precursor de los ácidos micólicos, impidiendo que las células crezcan y se reproduzcan. La pirazinamida es un análogo de la isoniazida que solo presenta actividad bactericida frente a M. tuberculosis intracelular de crecimiento lento y también modifica el pH del medio, lo que dificulta el crecimiento del bacilo. La isoniazida puede provocar reacciones neurotóxicas, como neuritis periférica, por aumento de la excreción de piridoxina, por lo que se administra conjuntamente con vitamina B6. Se utiliza también en la profilaxis. Las rifamicinas (rifampicina y rifabutina) únicamente presentan actividad bactericida sobre las bacterias en fase de crecimiento. Actúan mediante la inhibición de la síntesis bacteriana de ARNm por interferencia con una ARN polimerasa ADN-dependiente. Esta enzima está también presente en las mitocondrias humanas, pero las rifamicinas no son capaces de atravesar la membrana mitocondrial, lo que les confiere selectividad sobre las micobacterias. La rifampicina produce una coloración rojiza de las secreciones (orina, sudor, saliva, semen, lágrimas) y es un potente inductor enzimático. La resistencia a rifampicina se desarrolla muy rápidamente cuando se utiliza en monoterapia. El etambutol actúa impidiendo la síntesis de la pared micobacteriana mediante la inhibición competitiva de la transferencia de los ácidos micólicos, por lo que su actividad es selectiva sobre las micobacterias. Únicamente es activo frente a microorganismos en fase reproductiva, no en la fase latente. Una de sus ventajas es que las resistencias a este fármaco se producen más lentamente e incluso es capaz de retrasar la aparición de resistencias a otros antituberculosos, por lo que suele combinarse con isoniazida, rifampicina y/o pirazinamida en el tratamiento de primera línea. La estreptomicina es un aminoglucósido con efecto tuberculostático sobre los bacilos intracelulares. Las resistencias a este fármaco se producen rápidamente cuando se administra en monoterapia, por lo que siempre se utiliza en asociación, principalmente con isoniazida y/o rifampicina. Su mecanismo de acción es el propio de los aminoglucósidos, esto es, la interferencia con la síntesis proteica al unirse a la subunidad 30S de los ribosomas bacterianos. La MDR-TB se considera una enfermedad rara en la Unión Europea, Estados Unidos y Japón. En MDR-TB se utilizan fármacos considerados de segunda línea, principalmente los aminoglucósidos inyectables amikacina y kanamicina, las fluoroquinolonas, delamanid y otros fármacos no disponibles en España, como capreomicina, etionamida o cicloserina. Estos fármacos se reservan para casos de resistencia debido a que se consideran en general menos activos frente a las micobacterias y a la elevada toxicidad asociada al tratamiento. El régimen de tratamiento se alarga durante 4-6 meses en una fase intensiva en la que se utiliza un aminoglucósido junto con tres o cuatro fármacos adicionales, incluyendo una fluoroquinolona, seguido de una fase de continuación sin el aminoglucósido inyectable, con una duración total del tratamiento de 18-24 meses (OMS, 2019). Amikacina y kanamicina comparten mecanismo de acción con estreptomicina, mientras que las fluoroquinolonas actúan sobre la ADN girasa, una topoisomerasa de tipo II, que impide el enrollamiento de las hebras de ADN. Delamanid es un antituberculoso oral de tipo nitroimidazol que actúa como bactericida al inhibir la síntesis de ácidos micólicos (metoximicólico y cetomicólico). En resumen, la aparición de resistencias frente a los fármacos habitualmente empleados en esta enfermedad constituye un problema de gran relevancia sanitaria, dada la elevada tasa de mortalidad que la tuberculosis presenta cuando no se establece un tratamiento o en los casos en que este no resulta efectivo, y actualmente se considera que en el tratamiento de la tuberculosis multirresistente existe una necesidad médica no cubierta. Por ello, se requiere de antibióticos que amplíen el arsenal terapéutico frente a esta enfermedad. Bedaquilina en tuberculosis pulmonar multirresistente Acción y mecanismo Bedaquilina es un nuevo antibiótico oral con actividad frente a la tuberculosis. Actúa inhibiendo de manera específica a la enzima ATP sintasa micobacteriana, esencial en la producción de energía para el microorganismo, lo que produce un efecto bactericida tanto en las bacterias en reproducción como en las bacterias en reposo (fase latente). Se encuentra actualmente autorizado y está comercializado como medicamento huérfano, estando indicado en pacientes adultos y pediátricos (de 5 a menos de 18 años y un peso de al menos 15 kg) para ser utilizado como parte de un adecuado tratamiento combinado de la tuberculosis pulmonar multirresistente (MDR-TB) cuando un régimen de tratamiento efectivo no puede instaurarse por motivos de resistencia o tolerabilidad.
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