REVISIÓN 314 Cáncer de colon: terapéutica actual mab se encuentra indicado en monoterapia del CCR con MSI-H o dMMR como tratamiento de primera línea del CCR metastásico o como tratamiento del CCR irresecable o metastásico después de tratamiento quimioterápico con una fluoropirimidina. Nivolumab es un anticuerpo monoclonal humano de tipo IgG4 que, como pembrolizumab, se une específicamente a PD-1, inhibiendo la regulación negativa que la unión de este receptor con sus ligados produce sobre los linfocitos T. En CCR se ha estudiado en combinación con una dosis reducida de ipilimumab, un anticuerpo monoclonal que inhibe a CTLA4 (otro punto de control inmunitario que bloquea la respuesta de los linfocitos T efectores) favoreciendo la acción antitumoral de estas células. De acuerdo a los resultados más actualizados de un ensayo de fase 2 multicéntrico, abierto y todavía en marcha (Lenz et al., 2022) en el que se ha tratado a pacientes naïve con nivolumab cada dos semanas más ipilimumab cada seis semanas, se alcanzó una tasa de respuesta objetiva del 69% y una tasa de control de la enfermedad del 84%. Se ha observado beneficio clínico independientemente del estatus mutacional en KRAS y en BRAF, un hecho destacable dado el mal pronóstico de los pacientes con mutaciones en este último gen. Las reacciones adversas más frecuentemente identificadas con esta combinación son fatiga, erupción cutánea, diarrea, náuseas, prurito y dolor musculoesquelético; aunque con menor frecuencia, se han descrito también reacciones inmunomediadas como neumonitis, colitis, nefritis o hepatitis. Un posible mecanismo de resistencia es el desarrollo de anticuerpos anti-fármaco, aunque los casos identificados en ensayos clínicos con anticuerpos neutralizantes son poco frecuentes (AEMPS, 2022). Nivolumab en combinación con ipilimumab se encuentra indicado en España en el tratamiento de pacientes adultos con CCR metastásico con dMMR o MSI-H después de un tratamiento quimioterápico con una fluoropirimidina. Inhibidores de tirosina cinasas Los únicos inhibidores de tirosina cinasa que actualmente tienen indicación en CCR son regorafenib y encorafenib (Figura 6, Tabla 7). Son fármacos habitualmente utilizados en segunda o posteriores líneas de tratamiento. Regorafenib cuenta con un perfil antiangiogénico por inhibición de los dominios tirosina cinasa de los receptores VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 y TIE-2. También inhibe a cinasas implicadas en la oncogénesis (KIT, RET, RAF-1, BRAF y BRAFV600E) y en la metástasis (VEGFR-3, PDGFR, FGFR). Las reacciones adversas más frecuentes con su uso incluyen la reacción cutánea mano-pie, erupción cutánea, hemorragias y diarrea. Aunque con menor frecuencia, puede producirse hepatotoxicidad grave. Está indicado en monoterapia en CCR metastásico en pacientes previamente tratados con otras terapias disponibles (fluoropirimidinas, anticuerpos anti-VEGF o anti-EGFR) o que no se consideran aptos para recibir estas terapias. Sin embargo, el beneficio marginal de regorafenib parece ser escaso, incluso cuando se combina con otros agentes quimioterapéuticos o con inmunoterapia dirigida frente a PD-1 (Xu et al., 2022). Encorafenib presenta un perfil farmacodinámico menos complejo que regorafenib, pues se une de forma selectiva a la RAF-cinasa y actúa por competición con el ATP. Inhibe la vía de señalización RAF/MEK/ERK, que se relaciona con la proliferación, la diferenciación y el crecimiento celular y se encuentra desregulada en numerosos procesos tumorales, como en el CCR. Este fármaco solo muestra eficacia en células con BRAF mutado (BRAFV600E)6, por lo que su indicación está restringida al tratamiento del Tabla 7. Inhibidores de tirosina cinasa indicados en CCR. Regorafenib Encorafenib Denominación comercial® Stivarga Braftovi Vía de administración Oral Oral Principio activo Ambos fármacos son de dispensación hospitalaria. 6 La mutación BRAFV600E consiste en la sustitución de una valina por un ácido glutámico en el residuo 600 del gen BRAF. Se trata de una mutación que predispone a diversos tipos de cáncer y, particularmente, en CCR se asocia a un peor pronóstico. Figura 6. Estructura química de regorafenib y encorafenib. Regorafenib Encorafenib
RkJQdWJsaXNoZXIy MTEwMTU=