313 REVISIÓN Cáncer de colon: terapéutica actual receptores, impidiendo la formación de nuevos vasos sanguíneos responsables de proporcionar oxígeno y nutrientes a las células tumorales. Su perfil de seguridad es similar al de bevacizumab, aunque en este caso son también frecuentes la neutropenia, neutropenia febril y la diarrea en combinación con quimioterapia. Actualmente está indicado en España en combinación con el régimen irinotecán / 5-FU / ácido folínico (FOLFIRI) en adultos con CCR metastásico resistente o que ha progresado tras un régimen con oxaliplatino. Por otro lado, ramucirumab es un anticuerpo monoclonal humano de tipo IgG1 que se une al receptor del VEGF de tipo 2, bloqueando la unión a sus ligandos, reduciendo así la probabilidad de migración celular y la angiogénesis, con un perfil de seguridad similar al de bevacizumab. Tiene indicación, en combinación con FOLFIRI, en CCR metastásico en adultos con progresión de la enfermedad durante o tras la terapia con bevacizumab, oxaliplatino y una fluoropirimidina. En un ensayo clínico de fase 3 (Tabernero et al., 2015) en el que se ramucirumab se comparó con placebo, ambos en un régimen combinado con FOLFIRI, en el tratamiento del CCR metastásico en segunda línea, se observó un incremento modesto aunque estadísticamente significativo en la supervivencia global (13,3 meses vs. 11,7 meses; HR: 0,84; p = 0,022). Cetuximab es un anticuerpo monoclonal quimérico de tipo IgG1 que se dirige de manera específica al dominio extracelular del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), con una afinidad entre 5 y 10 veces superior a la de sus ligandos naturales, impidiendo así su unión. El complejo cetuximab-EGFR se internaliza y se degrada, impidiendo la activación de señales intracelulares implicadas en el crecimiento celular. Además, cetuximab también induce el fenómeno de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos frente a las células tumorales. En cuanto al perfil de reacciones adversas, destacan las de tipo dermatológico, que se producen en casi todos los pacientes en forma de dermatitis acneiforme, erupción, prurito o eritema, generalmente en las dos primeras semanas de tratamiento; el tratamiento de estas reacciones consiste en el empleo de cremas con acción emoliente y en antibioterapia tópica u oral. También son frecuentes la hipomagnesemia, la astenia, la diarrea y las reacciones relacionadas con la infusión. En España, cetuximab ha sido aprobado para su uso en CCR metastásico con expresión del EGFR y sin mutaciones en RAS, en monoterapia en pacientes en los que el tratamiento con oxaliplatino e irinotecán haya fracasado, o en combinación con irinotecán o con el régimen quimioterápico FOLFOX (ácido folínico / 5-FU / oxaliplatino). Se dispone de datos comparativos de eficacia de cetuximab frente a bevacizumab –ambos en combinación con FOLFIRI– procedentes de un estudio de fase 3 aleatorizado (Heinemann et al., 2021) en pacientes con CCR metastásico sin mutaciones en RAS: la mediana de supervivencia global favoreció a cetuximab (33 meses vs. 26 meses; HR: 0,75; p= 0,011), aunque el beneficio clínico únicamente se observó en pacientes con tumores del lado izquierdo del colon. Panitumumab es un anticuerpo monoclonal humano de tipo IgG2 con la misma diana que cetuximab, pero con una afinidad por EGFR unas 40 veces superior a la de sus ligandos naturales. Presenta un perfil de seguridad similar al de cetuximab, aunque con menor tendencia a la hipersensibilidad al tratarse de un anticuerpo humano y no murino. Se encuentra indicado en España en pacientes sin mutaciones en RAS en combinación con los regímenes FOLFOX o FOLFIRI en primera línea; también en segunda línea en combinación con FOLFIRI en pacientes que han recibido quimioterapia basada en fluoropirimidinas (excepto irinotecán); o en monoterapia tras el fracaso de regímenes de quimioterapia que contengan fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán. La adición de panitumumab a 5-FU / leucovorina en el tratamiento de mantenimiento mostró en un estudio en pacientes con CCR metastásico y sin mutación en RAS (Modest et al., 2022) un aumento significativo en la supervivencia libre de progresión respecto a 5-FU / leucovorina solos (8,8 meses vs. 5,7 meses; HR: 0,72; p= 0,014), aunque con un aumento discreto y no significativo en la supervivencia global (28,7 meses vs. 25,7 meses; HR: 0,84; p= 0,32). Finalmente, es preciso subrayar el potencial terapéutico en CCR de algunos fármacos que en los últimos años han ido ganando numerosas indicaciones en diversos tipos de tumores sólidos, en algunos de los cuales han supuesto un importante avance: los monoclonales dirigidos frente a los puntos de control inmunitario. Entre ellos, pembrolizumab es un anticuerpo humanizado que se une de forma específica al receptor de muerte celular programada 1 (PD-1), bloqueando su unión a los ligandos PD-L1 y PD-L2, favoreciendo así la actividad del sistema inmunitario (fundamentalmente de las células T) frente a las células tumorales. En un ensayo de fase 3 (KEYNOTE-177) internacional, multicéntrico, aleatorizado (1:1), abierto y con control activo se comparó la eficacia de pembrolizumab en pacientes adultos con CCR metastásico con alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) o con mutaciones en el sistema de reparación de apareamientos erróneos MMR (dMMR) con otros tratamientos quimioterápicos a elección del investigador (FOLFOX o FOLFIRI en monoterapia o en combinación con bevacizumab o cetuximab). El tratamiento con pembrolizumab aportó una mejora de 8,3 meses en la supervivencia libre de progresión (HR: 0,60; p= 0,0002) y una reducción en el riesgo de muerte del 23% en base al análisis de la supervivencia global (HR: 0,77; p= 0,0694), aunque en este caso no se alcanzó la mediana en el brazo de pembrolizumab (AEMPS, 2023b). En el perfil toxicológico del fármaco en esta indicación destacan los eventos gastrointestinales (diarrea, náuseas) y del sistema inmunitario (como colitis autoinmune). Actualmente, pembrolizu-
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