311 REVISIÓN Cáncer de colon: terapéutica actual El 5-fluorouracilo (5-FU) está indicado en CCR metastásico. Actúa por inhibición de la timidilato sintetasa e incorporándose al ARN, para lo cual debe metabolizarse al desoxirribonucleótido ácido 5-fluorodesoxiuridílico (5-FdUMP). Este metabolito activo compite con el sustrato natural d-UMP en el centro activo de la timidilato sintetasa, enzima encargada de la transferencia de un grupo metilo para formar d-TMP, produciendo su inhibición. Ejerce su efecto citotóxico sobre la fase S del ciclo celular y su actividad se puede ver potenciada al ser administrado de forma concomitante con cofactores como el ácido folínico (también denominado leucovorina), prolongando la inhibición enzimática. Se metaboliza fundamentalmente a nivel hepático y se elimina casi totalmente por orina. El perfil de seguridad puede variar dependiendo del régimen empleado, pero suele producir con relativa frecuencia mielosupresión y toxicidad gastrointestinal (mucositis y diarrea acuosa). Es característico el síndrome mano-pie o eritrodisestesia palmoplantar, que se manifiesta con entumecimiento, sequedad y descamación en palmas y plantas. Puede producir reacciones adversas cardiovasculares independientes de la dosis (isquemia miocárdica, pericarditis aguda, prolongación del intervalo QT). La capecitabina es un análogo y profármaco del 5-FU, por lo que el mecanismo de acción es similar al de éste. La diarrea es dosis limitante y se observa en más del 40% de los pacientes. A diferencia del 5-FU, produce con frecuencia náuseas y vómitos (30-40% de los pacientes). También se puede producir síndrome mano-pie y toxicidad cardiaca. Tegafur es otro profármaco del 5-FU, que comparte con éste mecanismo de acción y perfil de seguridad. Aunque está indicado en CCR en pacientes adultos, apenas se utiliza actualmente. Se debe evitar la combinación de las 5-fluoropirimidinas (5-FU, capecitabina y tegafur) con brivudina, puesto que este último fármaco, un análogo de nucleósidos usado como inhibidor de la replicación el virus varicela-zóster, presenta un metabolito que inhibe de manera irreversible a la enzima dihidropirimidina deshidrogenasa, que regula el metabolismo de los nucleósidos (incluyendo a análogos como el 5-FU y la capecitabina), ocasionando un aumento de la exposición a estos fármacos y de su toxicidad, con consecuencias potencialmente mortales (AEMPS, 2023a). El oxaliplatino es un análogo del cisplatino, que actúa mediante la formación de aductos de ADN con la creación de puentes intra- e intercatenarios que impiden la replicación y la transcripción del ADN. Actúa fundamentalmente sobre la fase S del ciclo celular. Es el único complejo de platino con indicación en CCR porque su acción es independiente de las proteínas reparadoras MMR, que confieren resistencia a cisplatino y carboplatino. En cuanto a su perfil de seguridad, presenta una menor tendencia emetógena respecto a cisplatino, pero la neurotoxicidad es limitante de la dosis. También son frecuentes las reacciones de hipersensibilidad, la mielosupresión (anemia, trombocitopenia, leucopenia), las náuseas y los vómitos y la diarrea y la mucositis, especialmente al combinar el tratamiento con fluoropirimidinas. La neurotoxicidad por oxaliplatino se caracteriza por una neuropatía sensorial aguda que cursa con disestesias o parestesias distales, que pueden verse desencadenadas o exacerbadas por el frío, aunque tienden a disminuir a los pocos días de iniciar el tratamiento. No obstante, puede aparecer neuropatía sensorial acumulativa tardía, con un aumento de la duración e intensidad de las parestesias y disestesias y la mejora puede demorar meses en producirse tras la suspensión del tratamiento. La prevención de esta situación consiste en la reducción de la dosis o en la suspensión definitiva al observar parestesias que se mantienen entre dos ciclos. Por su parte, el irinotecán es un profármaco que se metaboliza a 7-etil-10-hidroxicamptotecina (SN-38), metabolito activo que actúa por inhibición de la topoisomerasa I, induciendo así lesiones en las cadenas simples del ADN, produciendo el bloqueo de la replicación y la muerte celular. Más del 50% de la dosis administrada se elimina inalterada, mientras que SN-38 se elimina mayoritariamente por glucuronidación y excreción biliar. Los principales efectos adversos asociados a la terapia con irinotecán son de tipo gastrointestinal y hematológico. Es característica la diarrea a los 3-10 días de administración del fármaco, que resulta limitante de la dosis. También son frecuentes las náuseas y los vómitos, controlables con antieméticos. A nivel hematológico, son muy frecuentes la neutropenia y la anemia. Puede ocurrir un síndrome colinérgico agudo con diarrea durante la infusión o en las primeras 24 horas y otros síntomas característicos de la activación del tono colinérgico (sudoración, escalofríos, hipotensión y dolor abdominal), que se puede prevenir con atropina por vía subcutánea. Tabla 5. Quimioterapia clásica del CCR. 5-fluorouracilo Capecitabina Tegafur Oxaliplatino Irinotecán Raltitrexed Trifluridina / tipiracilo Denominación comercial® Fluorouracilo Accord EFG Capecitabina Kern Pharma, Capecitabina Accord, Xeloda y EFG Utefos Varias EFG Irinotecan Aurovitas, Irinotecan Sun y EFG Tomudex Lonsurf Vía de administración H / DH Intravenosa Oral Oral Intravenosa Intravenosa Intravenosa Oral H DH - H H H DH Principio activo H: medicamento de uso hospitalario; DH: medicamento de diagnóstico hospitalario.
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