421 Avanzando en inmunización frente al virus respiratorio sincitial VACUNAS ximadamente 1,5 millones de episodios de infección respiratoria de vías bajas en Europa. En Estados Unidos, se calcula que cada año son hospitalizados entre 60 000 y 120 000 mayores y entre 6 000 y 10 000 mueren debido a una infección por VRS. Ser mayor de 65 años o padecer enfermedad pulmonar crónica o cardiaca, así como el estar inmunodeprimido, son factores de riesgo ante las derivas más graves de la enfermedad. ESTRUCTURA DEL VIRUS Y MECANISMO DE ACCIÓN Para entender el mecanismo de acción de los anticuerpos monoclonales y las vacunas, conviene conocer la estructura viral, que consta de genoma viral (ARN de cadena sencilla, con 10 genes que codifican 11 proteínas, 8 de ellas estructurales), nucleocápside y una envoltura lipídica donde se anclan 2 proteínas de membrana: la glicoproteína G, que determina las cepas A o B del virus, y que es responsable de la adhesión a las células ciliadas de las vías respiratorias y a las células planas de los alvéolos pulmonares; y la glicoproteína F, responsable de la fusión de las membranas virales a las celulares para que el virus penetre y como consecuencia destruye las células. El resultado son los característicos sincitios, grandes masas protoplasmáticas con los restos de los núcleos celulares que pertenecían a las células intactas. Las proteínas F y G inducen anticuerpos neutralizantes, si bien la F es la diana preferida para el desarrollo de vacunas, anticuerpos monoclonales y antivirales, porque es la responsable de la entrada a la célula huésped, porque varía muy poco entre los subtipos A y B del VRS, y porque provoca la producción de altas concentraciones de anticuerpos neutralizantes debido a sus 6 sitios antigénicos (≥ 90% de estos se dirigen contra esta proteína). La glicoproteína F, a su vez, adopta dos formas diferentes. Antes de fusionarse, el virus presenta una forma fusiforme y tiene la mayoría de las proteínas F en forma prefusión (pre-F), que expone los sitios antigénicos más sensibles al reconocimiento por parte de las inmunoglobulinas. Los anticuerpos que se unen a la proteína en esta conformación son los más potentes, tanto en términos de neutralización como de avidez. Una vez que el virus se ha fusionado, se redondea y las proteínas F en su mayoría cambian su forma a posfusión (pos-F), donde dejan de exponer los sitios antigénicos superiores. Cuando las proteínas pasan a la forma Pos-F no vuelven a la conformación anterior. De todo lo anterior se puede deducir que la forma pre-F es la más interesante para el desarrollo de estrategias de inmunización. UN NUEVO ANTICUERPO MONOCLONAL QUE TRAE CAMBIOS SUSTANCIALES: NIRSEVIMAB Un nuevo anticuerpo monoclonal, nirsevimab (Beyfortus®, AstraZeneca & Sanofi), fue aprobado aprobado por la EMA (Agencia Europea del Medicamento) el pasado 4 de noviembre y viene a sumarse al palivizumab (Synagis®, AstraZeneca), del que se habló en el número 432 de Panorama. Tiene considerables diferencias frente a palivizumab que plantean un escenario completamente distinto: por un lado, mientras palivizumab está indicado en niños de riesgo (nacidos a las 35 semanas o menos de gestación, niños que hayan requerido tratamiento para la displasia broncopulmonar durante los últimos 6 meses o bien niños menores de 2 años de edad y con cardiopatía congénita hemodinámicamente significativa), nirsevimab está indicado para la prevención de la enfermedad de las vías respiratorias inferiores producida por VRS en neonatos y lactantes durante su primera temporada de VRS. Por otro lado, palivizumab se dosifica por peso (15 mg/ kg) y se administra una vez al mes durante los periodos previstos en que exista riesgo de infección por VRS, mientras que nirsevimab se administra en una única dosis antes (si puede ser) o durante la temporada. Además, se presenta en un formato mucho más sencillo, como se verá a continuación. Por último, se ha comprobado que los niveles séricos alcanzados por ambos anticuerpos monoclonales son similares, pero la capacidad neutralizante de nirsevimab es, al menos, 50 veces mayor que la de palivizumab. Nirsevimab es un anticuerpo monoclonal humano recombinante de tipo IgG1ĸ, de larga duración neutralizante de la conformación de pre-F de la proteína VRS que ha sido modificada con una sustitución triple de aminoácidos en la región Fc para extender la semivida en suero. Ha sido producido en células de ovario de hámster chino mediante tecnología de ARN recombinante. Se presenta en una jeringa precargada con una concentración de 100 mg/ml de nirsevimab en dos formatos, uno de 0,5 ml (50 mg), indicado para los niños de menos de 5 kg de peso, y otro de 1 ml (100 mg), para los niños de 5 mg de peso o más. Para evitar errores de administración, además de la leyenda, el émbolo de las jeringas de 0,5 ml es morado, mientras que el de las jeringas de 1 ml es de color azul claro. Es estable hasta 8 h a temperaturas de entre 20 y 25ºC. Se administra intramuscularmente y se puede administrar con el resto de vacunas infantiles. Los ensayos clínicos que demostraron su eficacia y seguridad de nirsevimab fueron, por un lado, D5290c0003 y MELODY, ensayos clínicos multicéntricos aleatorizados controlados, doble ciego, de nirsevisamab frente a placebo. En estos dos ensayos se excluyeron a lactantes con antecedentes de enfermedad pulmonar crónica/displasia broncopulmonar o cardiopatía congénita (excepto lactantes con cardiopatía congénita sin complicaciones). D5290C0003 reclutó a 1453 lactantes prematuros de EG (edad gestacional) entre 29 y 35 semanas, mientras que MELODY analizó un grupo de 1490 lactantes prematuros tardíos y nacidos a término (EG > 35 semanas). Se analizó la eficacia en la prevención de infecciones de vías respiratorias inferiores por VRS confirmado que requirieron
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