Dolor: clasificación y analgesia 322 Farmacovigilancia: casos de muerte por fallo hepático con onasemnogén abeparvovec 406 Formulación magistral en el embarazo 410 Vacunas: avanzando en la inmunización frente al VRS 420 Farmacoeconomía: la carga de la epilepsia y la necesidad no cubierta en personas con crisis focales 426 Bedaquilina (▼Sirturo®) en tuberculosis pulmonar multirresistente Belantamab mafodotina (▼Blenrep®) en mieloma múltiple Bimekizumab (▼Bimzelx®) en psoriasis en placas Cabotegravir (▼Vocabria®) en infección por VIH Cáncer colorrectal: terapéutica actual 462 Vol. 47 / Abril 2023 Panorama Actual del Medicamento Publicación del Consejo General de Colegios Farmacéuticos
Núm. 462 Panorama Actual del Medicamento. 2023; 47 (462): 297–444 DIRECTORA Ana Isabel López-Casero Beltrán EDITOR CIENTÍFICO Carlos Fernández Moriano REDACCIÓN Joel Alves Antonio Blanes Pablo Caballero Benjamín Cid Juan Manuel Costoso Luis M. Díez Iván Espada Cristina Fernández Daniel Fernández Victoria Fernández Buensuceso Fernández del Pozo MARKETING Tomás Bobillo Carlos Jardón EDICIÓN Consejo General de Colegios Farmacéuticos de España Villanueva, 11 – 3º, 28001 MADRID Teléf. 91 431 2560 Fax 91 432 8100 E-mail: congral@redfarma.org DEPÓSITO LEGAL Depósito Legal: M-19085-1977 ISSN: 0210-1394 DISEÑO Y MAQUETACIÓN Prodigioso Volcán IMPRIME Grupo Monterreina VERSIÓN ONLINE www.farmaceuticos.com/pam/ Soporte válido de revista nº 44 Jorge Gómez-Carpintero Marina González Juan Iniesta Inés Madurga Laura Martín Paula Mateos María Moreno Tamara Peiró Álvaro Salcedo Raquel Varas Elena Vega Silvia Martín Pilar Zandueta Consejo General de Colegios Farmacéuticos Farmacéuticos Abr. 2023
Editorial Queridos lectores, El pasado mes de marzo celebrábamos, en Barcelona y con gran éxito de afluencia, uno de los eventos más conocidos del sector farmacéutico: Infarma 2023. Esta edición, la número 33, estuvo marcada por un programa científico y profesional en el que destacaron las ponencias acerca de las múltiples funciones asistenciales de los farmacéuticos en sus diferentes ámbitos de trabajo, pero también por asuntos sanitarios de interés global, como la aplicación práctica del enfoque One Health o los problemas de suministro de medicamentos, así como por las oportunidades que la digitalización ofrece de cara a optimizar la atención a los pacientes. Abundando en este aspecto de la atención al paciente, merece la pena mencionar que recientemente se han dado a conocer los datos recogidos por la Junta Internacional de Fiscalización de Estupefacientes (JIFE), que otorgan a España el primer puesto a nivel mundial en consumo de benzodiazepinas, un dato preocupante que da cuenta, por un lado, de la delicada situación de la salud mental en nuestro país y, por otro, de la necesidad de implementar políticas públicas preventivas frente al abuso de estos psicofármacos, teniendo en cuenta el problema que se plantea para la retirada tras largos periodos de uso. En este mismo sentido, también se han divulgado datos de un estudio que pone el foco en el uso excesivo que muchos pacientes realizan del denominado tratamiento de rescate del asma, principalmente con agonistas beta-2 de acción corta, que a largo plazo puede conllevar un peor control de la enfermedad. Lo anterior trae a primera línea la necesidad –complementaria a la de disponer de innovaciones terapéuticas– de avanzar en la optimización del uso de los medicamentos “de uso común”, campo donde entre todos los profesionales sanitarios debemos encontrar la solución. Por otro lado, la actualidad sanitaria de este mes viene marcada, en primer lugar, por la llegada al Ministerio de Sanidad de un nuevo titular, farmacéutico de profesión. Habiendo recibido la felicitación expresa por su nombramiento y los mejores deseos desde el Consejo General de Colegios Farmacéuticos, el nuevo ministro tendrá entre sus retos principales avanzar en la actualización de la Ley de Garantías y Uso Racional de Medicamentos y Productos Sanitarios y abordar las medidas que palíen los problemas de suministro (desde la UE se empieza a preferir hablar de “escasez de medicamentos”), que han tendido a agravarse en los últimos meses. En el ámbito de los nuevos medicamentos, destacamos la incorporación de Bimervax®, la vacuna contra la COVID-19 desarrollada por el laboratorio español Hipra, que finalmente ha recibido opinión positiva por la Agencia Europea de Medicamentos como refuerzo del régimen vacunal, y confiemos, llegará a la población de forma inminente; se trata de una vacuna con fácil capacidad de adaptación a nuevas variantes virales y que puede conservarse en nevera, una clara ventaja respecto a otras opciones. En este número de Panorama ofrecemos la revisión de cuatro nuevos medicamentos de reciente comercialización. El más innovador de ellos es quizás bimekizumab, una nueva terapia biológica frente a la psoriasis en placas con resultados prometedores. También representan un notable progreso en sus indicaciones los antiinfecciosos cabotegravir, en el tratamiento del VIH, y bedaquilina, en la farmacoterapia de la tuberculosis multirresistente, así como el anticuerpo monoclonal belantamab mafodotina, indicado en últimas líneas del mieloma múltiple y con designación de medicamento huérfano. En las siguientes páginas presentamos asimismo una actualizada revisión sobre aspectos generales y específicos el cáncer de colon, una enfermedad en la que los farmacéuticos cumplen un importante papel asistencial. Esperamos que disfrutéis de la lectura.
Índice I MONODOSIS • Baclofeno en esclerosis múltiple: ¿también para inducir la remielinización? 300 • Más cerca de una prueba no invasiva de cribado en cáncer de vejiga 300 • Infecciones del tracto respiratorio inferior en la infancia y mortalidad prematura en el adulto 301 II REVISIÓN • Cáncer colorrectal: terapéutica actual 302 • Dolor: clasificación y analgesia 322 III MEDICAMENTOS EN ESPAÑA EVALUACIÓN DE NUEVOS FÁRMACOS • Bedaquilina (▼Sirturo®) en tuberculosis pulmonar multirresistente 334 • Belantamab mafodotina (▼Blenrep®) en mieloma múltiple 341 • Bimekizumab (▼Bimzelx®) en psoriasis en placas 351 • Cabotegravir (▼Vocabria®) en infección por VIH 362 MEDICAMENTOS CON NUEVOS PRINCIPIOS ACTIVOS O BIOSIMILARES 374 ESTADÍSTICA DE ALTAS Y BAJAS, COMPOSICIÓN, PRECIO Y CARACTERÍSTICAS DE MEDICAMENTOS EN 2022 377 GASTO PÚBLICO EN PRODUCTOS FARMACÉUTICOS Y SANITARIOS 378 VARIACIONES EN MEDICAMENTOS PREVIAMENTE COMERCIALIZADOS • Cambios de nombre 379 • Cambios de laboratorio titular de autorización 379 ALERTAS Y COMUNICACIONES DE LA AEMPS • Alertas de seguridad 381 • Alertas de calidad 383 • Problemas de suministro de medicamentos 385 IV MEDICAMENTOS EN LA UNIÓN EUROPEA Y ESTADOS UNIDOS NUEVOS FÁRMACOS AUTORIZADOS EN LA UE Y EE.UU. 392 DESIGNACIÓN Y AUTORIZACIÓN DE MEDICAMENTOS ESPECIALES EN LA UE • Medicamentos de terapias avanzadas 395 • Medicamentos huérfanos 398
V FARMACOVIGILANCIA • La AEMPS alerta del cambio de denominación de Actocortina® para evitar riesgo de errores de medicación 401 • Nueva Zelanda: riesgo de crisis de feocromocitoma con el uso de glucocorticoides sistémicos 403 • Onasemnogén abeparvovec (Zolgensma®): casos de muerte por fallo hepático 406 • Brivudina: recordatorio de interacción potencialmente mortal con antineoplásicos que contienen 5-fluoropirimidinas y con flucitosina 407 VI FORMULACIÓN • Formulación magistral en el embarazo 410 VII VACUNAS • Avanzando en inmunización frente al virus respiratorio sincitial 420 • Inmunogenicidad de la vacuna de la hepatitis B adyuvada en pacientes con terapias biológicas 423 • ¿Quiénes deciden empezar a vacunarse tardíamente de COVID-19 y por qué? 424 VIII FARMACOECONOMÍA • La carga de la epilepsia y la necesidad no cubierta en personas con crisis focales 426 • Síntomas de salud mental un año después del brote de COVID-19 en España: el papel de los trastornos mentales preexistentes y su tipo 427 • Evaluación de la calidad de la atención hospitalaria percibida por los pacientes con enfermedades inflamatorias inmunomediadas desde el Servicio de Farmacia: estudio SACVINFA 428 IX PLANTAS MEDICINALES • Ginseng 430 X FORMACIÓN CONTINUADA • Rinitis aguda 439 XI BOT PLUS • Búsqueda de interacciones en BOT PLUS 442
300 Monodosis BACLOFENO EN ESCLEROSIS MÚLTIPLE: ¿TAMBIÉN PARA INDUCIR LA REMIELINIZACIÓN? La esclerosis múltiple es una enfermedad en la que se produce un ataque de las células del sistema inmunitario a las vainas de mielina que recubren los axones de las células nerviosas. La mielina es fundamental para permitir que la transmisión nerviosa se produzca a gran velocidad, de modo que los síntomas más característicos de la enfermedad, tales como debilidad muscular, pérdida de la sensibilidad y rigidez o espasticidad muscular, están directamente asociados a la desmielinización. El baclofeno es un fármaco usado desde hace décadas como tratamiento de la espasticidad en diferentes enfermedades, entre ellas la esclerosis múltiple. Actúa como un agonista selectivo del receptor B del ácido gamma-aminobutírico (GABAB) reduciendo la liberación de neurotransmisores excitatorios como el glutamato y, así, la contracción y la rigidez muscular. Sin embargo, recientemente se ha descubierto un posible nuevo mecanismo por el cual el baclofeno podría ser de utilidad para los pacientes con esclerosis múltiple. Un grupo de investigadores de distintas instituciones científicas españolas ha llevado a cabo un estudio in vitro a partir de tejido nervioso de modelos de rata y ratón a los que se provocó desmielinización en el sistema nervioso central (SNC) y que posteriormente fueron tratados con suero salino o baclofeno por vía intraperitoneal. De los animales se extrajo tejido cerebelar y del nervio óptico y se analizó por métodos inmunohistoquímicos o por microscopía de transmisión electrónica. Los resultados indican que la administración de baclofeno indujo la remielinización de estos tejidos y que el tratamiento podría contribuir a la maduración de los oligodendrocitos, las células encargadas de producir la vaina de mielina en el SNC. Los investigadores hipotetizan, en definitiva, que este efecto podría deberse a la activación específica del receptor de GABAB producida por el baclofeno. Dado que la magnitud de la pérdida de mielina se relaciona directamente con la gravedad de la esclerosis múltiple, la posibilidad de incrementar la capacidad de remielinización podría permitir un mejor control de la enfermedad, aun no suponiendo una cura de la misma. El hecho de que el baclofeno sea ya un fármaco habitualmente utilizado en pacientes con esclerosis múltiple abre la puerta a analizar mediante técnicas de imagen no invasivas el posible efecto en humanos en la remielinización. Por ahora se cuenta con estos resultados en modelos animales, pero la determinación de la eficacia y, en su caso, de una dosis apropiada, requerirá de estudios clínicos exhaustivos. Serrano-Regal MP, Bayón-Cordero L, Chara Ventura JC, Ochoa-Bueno BI, Tepavcevic V, Matute C et al. GABAB receptor agonist baclofen promotes central nervous system remyelination. Glia. 2022; 70(12): 2426-40. DOI: 10.1002/glia.24262. MÁS CERCA DE UNA PRUEBA NO INVASIVA DE CRIBADO EN CÁNCER DE VEJIGA El cáncer de vejiga es uno de los tumores más prevalentes en España y fue la causa de más de 4000 fallecimientos en nuestro país en el año 2021. El diagnóstico precoz es fundamental para el pronóstico, puesto que en el caso de los tumores localizados la supervivencia a los 5 años es superior al 80%, mientras que se reduce a menos del 50% si la detección se produce en estadios avanzada. La prueba considerada actualmente como gold standard en el diagnóstico del cáncer de vejiga es la cistoscopia. Se trata de una prueba invasiva y que causa molestia e incomodidad en los pacientes, al consistir en la introducción de un tubo con una cámara a través del meato urinario hasta la uretra y la vejiga con el objetivo de visualizar el tejido y, en su caso, tomar una muestra histológica que posteriormente podrá ser analizada en laboratorio. Tratando de reducir esta incomodidad, se ha investigado con nuevas técnicas y métodos mínimamente invasivos pero con alta sensibilidad y especificidad. Este ha sido el propósito de un equipo de investigadores que, aprovechando los avances en genética y biología molecular, ha diseñado y validado un test urinario que permite detectar mutaciones en 10 genes relacionados con un incremento del riesgo de desarrollar la enfermedad1. Se recogieron muestras de orina de más de 50 000 participantes a lo largo de 10 años, 40 de los cuales desarrollaron la enfermedad en ese periodo. 1 Los resultados, todavía no publicados, se han difundido en una nota de prensa disponible en: https://eaucongress.uroweb.org/press-release-urine-gene-test-can-predict-bladder-cancer-years-before-diagnosis/.
MONODOSIS 301 Se pudieron analizar las muestras de 29 de esos 40 pacientes y se testaron frente a las de otros 98 participantes que sirvieron de control. Los parámetros incluidos en el test permitieron la identificación del 66% de los casos de cáncer con muestras recogidas hasta 12 años antes del diagnóstico. En 14 casos el cáncer se produjo en los 7 años siguientes a la recolección de la muestra y, de ellos, con el test pudo predecirse el 86%. En los pacientes con resultado negativo en el test que padecieron cáncer de vejiga durante el periodo de seguimiento, éste se produjo al menos 6 años después de la recolección de la muestra. También se analizaron muestras de orina de pacientes ya diagnosticados de la enfermedad, encontrándose mutaciones en el test urinario en el 71% de los pacientes con tumores visibles en cistoscopia, mientras que el test fue negativo en el 94% de los casos en que la cistoscopia también fue negativa. Las características de este test lo convierten en un buen candidato para servir de técnica de cribado poblacional, pero antes de ello deberán realizarse estudios más amplios que permitan cuantificar detalladamente la sensibilidad y la especificidad de la prueba, parámetros cruciales dada la gravedad que puede conllevar un diagnóstico erróneo, especialmente en caso de falso negativo. INFECCIONES DEL TRACTO RESPIRATORIO INFERIOR EN LA INFANCIA Y MORTALIDAD PREMATURA EN EL ADULTO La infancia temprana, el periodo que abarca los 2 primeros años de vida, es a la vez una etapa crucial en el desarrollo de todos los órganos y un momento en el que la susceptibilidad a numerosos factores agresivos se encuentra incrementada, por ejemplo como consecuencia de la madurez incompleta del sistema inmunitario, que provoca una mayor vulnerabilidad frente a las infecciones. La sospecha de que estas infecciones padecidas en los primeros meses de vida puedan tener repercusiones tales como un aumento del riesgo de desarrollar comorbilidades e incluso de condicionar un aumento de la mortalidad en la edad adulta ha llevado a un equipo de investigadores británicos a realizar un estudio longitudinal de cohortes con el objetivo de estimar la asociación entre las infecciones del tracto respiratorio inferior (en adelante, ITRI) en la infancia temprana y el riesgo de mortalidad prematura en el adulto debida a una enfermedad respiratoria. En su trabajo emplearon una cohorte representativa de 5362 personas nacidas en Reino Unido en marzo de 1946, con 3589 participantes que se incluyeron en el análisis de supervivencia a partir de 1972 (tras cumplir 26 años). De entre estos, el 25% de los participantes que padeció una ITRI en la infancia temprana presentaba un mayor riesgo de muerte hasta los 73 años respecto a aquellos que no la padecieron (HR: 1,93; p= 0,021), tras ajustar el análisis en función de factores como el peso al nacer, el hábito tabáquico o factores socioeconómicos. Estos datos se corresponden con un exceso de riesgo poblacional del 20,4% y con un exceso de mortalidad estimado en aproximadamente 180 000 personas en Inglaterra y Gales entre 1972 y 2019. Por tanto, las ITRI en la infancia temprana se asociaron en este estudio a una probabilidad de muerte prematura de casi el doble respecto a la población no afectada por este factor. En este estudio no se diferenció entre tipos de ITRI (bronquitis, bronquiolitis o neumonía, por ejemplo) ni entre agentes causales, por lo que no permite conocer si el exceso de riesgo observado está relacionado en mayor medida con un tipo de exposición más concreta, o si el mero hecho de padecer estas infecciones resulta por sí mismo en un mayor riesgo de muerte prematura por enfermedades respiratorias. No obstante, los resultados ponen de relieve la importancia de prevenir infecciones graves en este crítico periodo de la vida (y también de tratarlas adecuadamente) y abren la puerta a realizar estudios más concretos que arrojen luz sobre el mecanismo concreto que subyace tras este aumento del riesgo. Allinson JP, Chaturvedi N, Wong A, Shah I, Donaldson GC, Wedzicha JA et al. Early childhood lower respiratory tract infection and premature adult death from respiratory disease in Great Britain: a national birth cohort study. Lancet. 2023: S0140-6736(23)00131-9. DOI: 10.1016/S0140-6736(23)00131-9.
REVISIÓN 302 INTRODUCCIÓN: DEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓN El cáncer colorrectal (en adelante, CCR) se produce cuando las células del revestimiento interno del intestino grueso crecen de forma incontrolada, desarrollando la capacidad de invadir órganos a distancia. Dependiendo del lugar de origen (Figura 1), el CCR puede clasificarse como cáncer de colon estrictamente hablando, cuando los tumores se presentan en el colon ascendente o derecho, en el colon transverso o en el colon descendente o izquierdo; y como cáncer de recto, cuando los tumores se producen en esta localización distal. Resumen El cáncer de colon es un tipo de cáncer colorrectal (CCR) que se produce como consecuencia del crecimiento descontrolado de células presentes a este nivel, con capacidad para invadir órganos a distancia. Se trata de uno de los tipos de cáncer más comunes en España y a nivel mundial, con una prevalencia estimada superior a los 200 000 casos en nuestro país. Así, en España es el tercer cáncer más frecuente en varones y el segundo en mujeres y es responsable de la muerte de aproximadamente 11 000 personas al año. A pesar de tratarse de una enfermedad de etiopatogenia multifactorial, se conocen determinadas mutaciones vinculadas a un incremento del riesgo, como las que se producen en el gen APC o en los genes relacionados con la reparación del ADN, como el MMR (mismatch repair); también es uno de los tipos de cáncer más claramente influidos por factores relacionados con el estilo de vida, como el sedentarismo, el hábito tabáquico, dietas bajas en fibra y ricas en carnes rojas y la obesidad. El CCR habitualmente se desarrolla a lo largo de varios años a partir de lesiones y pólipos, de los cuales pueden distinguirse varios tipos con diferente morfología, características moleculares y tendencia a la malignización. El precursor más frecuente del CCR es el adenoma clásico, aunque existen subtipos con bajo y alto grado de neoplasia. Esta y otras lesiones menos habituales son generalmente silentes en estadios iniciales y, cuando aparecen síntomas, suelen consistir en cambios en el hábito intestinal (estreñimiento o diarrea), rectorragia y dolor abdominal. Debido a ello y dado el largo periodo de desarrollo, en esta enfermedad destaca la importancia de la prevención y el diagnóstico precoz, motivo por el que se han diseñado estrategias de cribado fundamentadas en la detección de sangre oculta en heces. Ante un resultado positivo, la colonoscopia se considera el gold standard como prueba de diagnóstico. La introducción de estos programas de cribado ha permitido aumentar la supervivencia, dado que el pronóstico del CCR en estadios iniciales (0 o 1) es muy favorable, con una supervivencia en torno al 90%, frente a un 15% cuando la enfermedad se ha diseminado a distancia. El tratamiento se fundamenta en la cirugía siempre que el tumor sea resecable, generalmente junto con quimioterapia adyuvante con el objetivo de erradicar micrometástasis y de reducir la probabilidad de recidivas. La quimioterapia clásica suele consistir en regímenes combinados de fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán. No obstante, en los últimos años se han aprobado nuevos fármacos de origen biológico e inhibidores de tirosinas cinasas que se dirigen a frenar la angiogénesis, el potencial neoplásico o a favorecer la respuesta inmunitaria frente a las células tumorales en CCR metastásico. Los farmacéuticos, comunitarios y hospitalarios, desempeñan una función asistencial clave respecto al CCR, pudiendo actuar a nivel de educación sanitaria en la prevención mediante la promoción de hábitos de vida saludables, tales como una dieta equilibrada, la práctica de ejercicio y el abandono del tabaquismo; también a través de la participación en los programas de cribado en algunas Comunidades Autónomas; y finalmente en el manejo de los efectos secundarios del tratamiento y en el cuidado de la ostomía. Caballero Portero P, Fernández Moriano C. Cáncer de colon: terapéutica actual. Panorama Actual Med. 2023; 47(462): 302-320 Cáncer de colon: terapéutica actual Pablo Caballero Portero* y Carlos Fernández Moriano** * Farmacéutico. Área de Divulgación Científica – Dirección de Servicios Farmacéuticos. Consejo General de Colegios Farmacéuticos. ** Editor científico y coordinador de Panorama Actual del Medicamento. Email: cfmoriano@redfarma.org
303 REVISIÓN Cáncer de colon: terapéutica actual Históricamente se han propuesto diferentes clasificaciones según el estadio de la enfermedad. La primera, propuesta en 1932, dividía la enfermedad en tres estadios dependiendo de la profundidad de la infiltración del tumor y la afectación o ausencia de afectación de ganglios linfáticos (A, B y C). Esta clasificación fue modificada para diferenciar dos subestadios –B y C– que consideraban si la infiltración tumoral sobrepasaba la muscular propia1. Posteriormente se introdujo un estadio D para los casos en los que se confirmaban metástasis a distancia, con un peor pronóstico. Actualmente, el sistema más utilizado para clasificar el CCR es la clasificación TNM (tumor, node, metastasis) de la American Joint Committee on Cancer (AJCC), que tiene en cuenta el tamaño tumoral (T), la afectación de los ganglios linfáticos regionales (N) y la invasión de los órganos a distancia (M) (Tabla 1). Dependiendo de las caracte1 La muscular propia es una de las cuatro capas de tejido que componen la pared intestinal. Estas cuatro capas, desde la luz intestinal hacia el exterior son: mucosa, submucosa, muscular propia y serosa o adventicia. Figura 1. Intestinos delgado y grueso. Tomada de (ESMO, 2016). Tabla 1. Clasificación TNM. Tomada de (Rodríguez et al., 2017). 0 I IIA IIB IIC IIIA IIIB IIIC IVA IVB T N M AC Leyenda Dukes Estadio Tis T1 T2 T3 T4a T4b T1-T2 T1 T3-T4a T2-T3 T1-T2 T4a T3-T4a T4b T T T Tx: La presencia del tumor primario no ha podido ser establecida T0: No hay evidencia del tumor primario Tis: Carcinoma in situ. Tumor intraepitelial o que invade la lámina propia T1: El tumor invade la submucosa T2: El tumor invade la muscular propia T3: El tumor invade el tejido pericolorrectal a través de la muscular propia T4a: El tumor penetra la superficie del peritoneo visceral T4b:El tumor invade o está adherido a otros órganos o estructuras N Nx: La afección ganglionar regional no ha podido ser establecida N0: No hay evidencia de afectación ganglionar regional N1: Metástasis en 1 a 3 ganglios regionales N1a: Metástasis en 1 ganglio regional N1b: Metástasis en 2-3 ganglios regionales N1c: Depósitos tumorales en la subserosa, mesenterio o tejidos periocólocos o perirrectales no peritoneales, sin afectación ganglionar N2: Metástasis en 4 o más ganglios regionales N2a: Metástasis en 4-6 ganglios regionales N2b: Metástasis en más de 7 ganglios regionales M M0: No metástasis a distancia M1: Metástasis a distancia M1a: Metástasis a distancia confinadas a un único órgano, que no incluya el peritoneo (hígado, pulmón, ganglios linfáticos no regionales, etc.) M1b: Metástasis a distancia en más de un órgano o a nivel peritoneal N0 N0 N0 N0 N0 N0 N1/N1c N2a N2b N2a N2b N2a N2b N1-N2 N N M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1a M1b - A B1 B2 B2 B3 C1 C1 C2 C1/C2 C1 C2 C2 C3 - - - A A B B B C C C C C C C C - -
REVISIÓN 304 Cáncer de colon: terapéutica actual rísticas presentadas a nivel individual, esta clasificación permite establecer un pronóstico y guiar el tratamiento. En líneas generales, el CCR es una enfermedad que habitualmente se desarrolla a lo largo de varios años, a partir de lesiones y pólipos (Figura 2) con tendencia neoplásica como consecuencia de la mutación en determinados genes. La morfología y características moleculares de estas lesiones se relacionan con los genes concretos en los que se han producido mutaciones y permite distinguir varias posibles vías de desarrollo (IARC, 2019), descritas a continuación. El adenoma clásico es el precursor más frecuente del CCR. Se trata de una lesión neoplásica frecuentemente relacionada con mutaciones en el gen APC. Se pueden distinguir tres tipos de este adenoma en función de sus características “vellosas”2 : el adenoma tubular (<25% de adenomas vellosos), el adenoma tubulovelloso (25-75% vellosos) y el adenoma velloso (>75% vellosos). Se pueden distinguir también los adenomas avanzados, que son aquellos con un tamaño superior a 10 mm y/o de tipo tubulovelloso o velloso y/o con un alto grado de neoplasia y están asociados a un mayor riesgo de desarrollar nuevos adenomas y CCR. Se pueden distinguir también pólipos serrados, denominados así por presentar una morfología en forma similar a una sierra, y que se pueden asociar también al desarrollo de la enfermedad. El más común es el pólipo hiperplásico, que habitualmente es inferior a 5 mm de diámetro y se presenta en las zonas más distales del colon. El pólipo hiperplásico, no obstante, tiene un potencial de malignización muy bajo. Por el contrario, los pólipos hiperplásicos microvesiculares más proximales tienen una mayor tendencia a progresar hacia las denominadas lesiones serradas sésiles, que se consideran un tipo de lesión precursora del CCR. La neoplasia puede ocurrir en más de un 30% de este tipo de lesiones, que habitualmente presentan mutación en el gen BRAF y un fenotipo metilador de las islas CpG, que provoca inestabilidad en los microsatélites. Existe un tercer tipo de lesiones y pólipos serrados, el denominado adenoma serrado tradicional. Se trata de un tipo raro, que representa entre el 0,5% y el 2,5% de los pólipos colorrectales. El citoplasma de estas células suele ser característicamente eosinofílico y su núcleo elongado. Habitualmente presentan mutaciones en el gen KRAS y el riesgo de progresión hacia adenomas avanzados o CCR es aproximadamente el doble respecto a los adenomas clásicos. EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO El CCR es el tercer cáncer más prevalente a nivel mundial. De acuerdo al informe Las cifras del cáncer en España (SEOM, 2023), se estima que en el año 2020 en España había una prevalencia de más de 220 000 casos de cáncer de colon, de los cuales el aproximadamente el 56% se presentaban en hombres y el 44% en mujeres. En el caso de los cánceres de recto, se estima que en ese año había 110 000 pacientes con esta enfermedad, siendo también más prevalente entre los varones (58% vs. 42%). El cáncer de colon ocuparía así el tercer lugar en frecuencia en el varón, tras los tumores de próstata y pulmón, y el segundo en la mujer, tras el cáncer de mama. En 2021 fallecieron en España 11 000 personas como consecuencia del cáncer de colon y 4000 debido a tumores malignos del recto, de la porción rectosigmoide y del ano. A nivel de la Unión Europea de los 27, la incidencia media de cáncer de colon se encuentra en 49 casos por 100 000 habitantes, encontrándose España por encima de la media (59 casos por 100 000 hab.), de acuerdo a los datos del European Cancer Information System (2020). Respecto a la tasa de mortalidad por cáncer de colon, la media europea se encuentra en 24 casos por 100 000 hab., siendo ligeramente superior en España, con 26 casos por 100 000 hab. De acuerdo a los datos del National Cancer Institute3 (NCI) de Estados Unidos, la supervivencia a cinco años en el CCR es del 65%, pero varía de manera importante dependiendo del estadio del tumor en el momento del diagnóstico. En el caso de los tumores localizados, la supervivencia es del 91%, desciende al 73% en tumores que afectan a ganglios linfáticos regionales y tan solo alcanza el 15% cuando la enfermedad se ha diseminado a distancia. El riesgo de padecer CCR aumenta con la edad, especialmente a partir de los 50 años. Según datos del NCI, la edad mediana al diagnóstico para el CCR es de 67 años, pero se está observando una preocupante tendencia de aumento de la incidencia en población joven sin factores genéticos identificados de aumento del riesgo (Giannakis et al., 2023), de modo que a pesar de que la incidencia global de CCR se ha reduci2 El concepto de “vellosidad” en este contexto hace referencia a las características morfológicas del adenoma. Un adenoma velloso presenta proyecciones en forma de dedo o de hoja hacia la luz intestinal y la vellosidad se relaciona con un mayor riesgo de progresión hacia una neoplasia maligna. 3 Datos disponibles en: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/colorect.html. Figura 2. Pólipos colónicos. Tomada de (Meseeha et al., 2022)
305 REVISIÓN Cáncer de colon: terapéutica actual do desde la década de los 90 del siglo XX, la incidencia ajustada por edad se ha doblado en pacientes menores de 30 años, probablemente como consecuencia de la exposición a factores de riesgo relacionados con el estilo de vida, como la obesidad o el sedentarismo. Los factores de riesgo identificados para el desarrollo del CCR, comentados a continuación, pueden dividirse de acuerdo a su naturaleza ambiental o hereditaria y a los antecedentes personales y familiares. SÍNDROMES DE PREDISPOSICIÓN HEREDITARIA Poliposis adenomatosa familiar (PAF) Se trata de una enfermedad con un patrón de herencia autosómico dominante causada mayoritariamente por mutaciones germinales en el gen APC, que codifica para una proteína con el mismo nombre y actividad supresora de tumores. Supone el 1% de todos los casos de CCR y se caracteriza en su forma clásica por la presencia de múltiples (>100) adenomas colónicos que aparecen en la infancia y evolucionan hacia la malignidad en el 90% de los pacientes antes de los 45 años. La mutación en el gen APC también puede producir una forma atenuada de la enfermedad en la que hay un menor número de adenomas colónicos (10-100), un riesgo algo inferior de desarrollo de CCR y una edad de aparición más tardía. Además del gen APC se ha descrito la relación de la PAF con mutaciones en otros genes, como NTHL1, que predispone al desarrollo de poliposis y múltiples tumores en diferentes localizaciones; MBD4, en el que aparecen poliposis y leucemia mieloide aguda; POLE y POLD1, que predisponen a múltiples tumores por alteración de la capacidad correctora de errores en el ADN; y MSH3 y MLH3, relacionados con el sistema de reparación de bases desapareadas del ADN y cuyas mutaciones predisponen a la aparición de poliposis adenomatosa (Balaguer et al., 2022). Se recomienda el análisis mutacional del gen APC en el caso índice y el asesoramiento de los familiares en riesgo con el objetivo de establecer un adecuado programa de seguimiento y prevención. El tratamiento consiste en la cirugía, normalmente entre los 20 y los 40 años. Cáncer colorrectal hereditario no polipósico (CCHNP) También llamado síndrome de Lynch, es una enfermedad hereditaria autosómica dominante más común que la PAF, relacionándose con hasta un 3% de los casos de CCR. Se produce por una mutación germinal en alguno de los genes MMR (mismatch repair), relacionados con la reparación de emparejamientos erróneos del ADN (ML1, MSH2, MSH6, PMS2) o por la pérdida de expresión de MSH2 secundaria a la deleción del gen EPCAM. Estas mutaciones ocasionan inestabilidad de fragmentos repetitivos del ADN (microsatélites), distribuidos a lo largo del genoma, y en la acumulación de errores en la replicación del ADN. Se caracteriza por el desarrollo de cáncer de colon a edades tempranas (frecuentemente antes de los 50 años), con tendencia a presentar lesiones sincrónicas o metacrónicas4, así como neoplasias de otro origen (ovario, endometrio, estómago, páncreas, vías urinarias, vías biliares, intestino delgado y cerebrales). Histológicamente, destaca la presencia de abundante moco y un pobre grado de diferenciación celular. Los tumores se presentan con mayor frecuencia en el colon derecho o ascendente. Otras características que diferencian al CCR relacionado con el síndrome de Lynch de otros tipos son (Balaguer et al., 2017): • La aparición de pólipos planos. En la población general, los pólipos tienen una forma similar a un champiñón, que los hace más fácilmente detectables en una colonoscopia. • Un proceso de malignización de los adenomas más rápido (incluso inferior a 3 años). • Mejor pronóstico que en la población general. —En los últimos años se observa un aumento de la incidencia de la enfermedad en población joven— 4 El concepto de lesiones sincrónicas hace referencia al hallazgo de varias lesiones en el momento del diagnóstico del tumor primario o hasta 6 meses después, mientras que las lesiones metacrónicas son aquellas descubiertas después de 6 meses tras el diagnóstico del tumor primario.
REVISIÓN 306 Cáncer de colon: terapéutica actual HISTORIA PERSONAL O FAMILIAR Los antecedentes personales de CCR suponen un riesgo de padecer un segundo tumor incrementado en un 1,53% durante los 5 primeros años tras la cirugía. Las personas que presentan pólipos adenomatosos de tamaño superior a 1 cm con displasia de alto grado también presentan un mayor riesgo de padecer la enfermedad, por lo que en estas personas está especialmente recomendado el seguimiento y la realización habitual de un test de cribado (Figura 3). Además, los antecedentes familiares de CCR, aun sin diagnóstico de un síndrome genético, pueden hacer que la probabilidad de padecer un CCR sea del doble respecto a la población general en el caso de tener un familiar de primer grado afectado. En el caso de que en una misma familia haya más de dos familiares de primer grado afectados, el riesgo se ve incrementado en mayor medida y el pronóstico empeora cuando el diagnóstico se produce en pacientes menores de 50 años. CONDICIONES DE SALUD DEL PACIENTE La enfermedad inflamatoria intestinal (EII), especialmente la colitis ulcerosa, es un factor de riesgo bien identificado de desarrollo de neoplasias de colon. En los casos en que la enfermedad es extensa (pancolitis), el riesgo puede ser de entre 5 y 15 veces superior respecto a la población general, mientras que cuando la afectación tiene lugar a nivel de colon izquierdo el riesgo es unas 3 veces superior. Para la enfermedad de Crohn se dispone de menos datos, pero en caso de pancolitis parece que el aumento del riesgo es similar al de la colitis ulcerosa. El tratamiento específico de estas enfermedades permite controlar la inflamación y puede reducir el riesgo de desarrollo de tumores. La acromegalia, la inmunosupresión a largo plazo tras trasplante renal, el uso de terapias de deprivación androgénica y la colecistectomía también se han descrito como factores asociados a un mayor riesgo de padecer la enfermedad. FACTORES AMBIENTALES Y SOCIALES Numerosos factores relacionados con el estilo de vida y con condicionantes sociales se han relacionado con un incremento del riesgo de padecer CCR. Entre ellos destacan el consumo de alcohol, que es un conocido carcinógeno; el hábito tabáquico; el sedentarismo; o una dieta baja en fibra o rica en carnes rojas y grasas de origen animal. La obesidad se relaciona también con un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad. Aunque en ocasiones se ha intentado establecer un vínculo entre la obesidad y determinados subtipos de CCR, en un reciente estudio de casos y controles (N= 22 885) se encontró que los pacientes obesos, con un IMC (índice de masa corporal) superior a 30 kg/m2, presentaban un riesgo más alto de padecer cualquier tipo de CCR frente a aquellos que tenían un peso considerado normal de acuerdo a su IMC (18,5-25), con una OR de 1,47 (IC95%: 1,36-1,59; p< 0,001), o sea, una probabilidad un 47% mayor, pero sin un vínculo claro entre la obesidad y un subtipo concreto de la enfermedad (Murphy et al., 2023). Factores de índole socioeconómica como la pobreza, un bajo nivel educativo, el hecho de ser inmigrante, la carencia de redes de apoyo social y el aislamiento social se han asociado tanto a una mayor incidencia de CCR como a una menor tasa de supervivencia. En una revisión sistemática Figura 3. Estrategia de cribado del cáncer colorrectal (CCR) familiar. PAF: poliposis adenomatosa familar; CCHNP: cáncer colorrectal hereditario no asociado a poliposis. SOH: sangre oculta en heces. Tomada de (Bessa et al., 2011).
307 REVISIÓN Cáncer de colon: terapéutica actual (Coughlin, 2020) se observó que las personas casadas o bien integradas socialmente tienden a ser diagnosticadas en estadios más tempranos, lo que puede relacionarse con una mayor probabilidad de supervivencia. ETIOPATOGENIA Y ASPECTOS CLÍNICOS Grosso modo, durante la etapa de iniciación de la carcinogénesis, con independencia del tejido, es característica la alteración –mutación– de genes que tienen funciones críticas de control del crecimiento celular; mutaciones que se van acumulando a lo largo del tiempo y provocan un desequilibrio de los sistemas de control de la proliferación y división celulares, hasta el punto de impedir la neutralización de las mutaciones oncogénicas y su sucesiva acumulación. Por otro lado, en el crecimiento y en la división celular participan diferentes procesos de señalización que, en condiciones fisiológicas normales, facilitan el equilibrio entre los estímulos que inducen el crecimiento celular y aquellos que lo inhiben; en consecuencia, la neoplasia aparece solo cuando este equilibrio se rompe a favor de un crecimiento desmesurado y desordenado. Si bien es relativamente común que las cadenas de los ácidos nucleicos experimenten alteraciones o lesiones, en el núcleo celular existen varios sistemas de reparación de las mismas; pero estos sistemas no siempre son competentes y algunas de las lesiones pueden llegar a ser tan relevantes como para hacer inviable la continuidad vital de la célula. En ese momento, se ponen en marcha un conjunto de mecanismos bioquímicos programados que acaban por destruir la célula en cuestión; se trata, por tanto, de un auténtico suicidio programado, denominado apoptosis. Es este un mecanismo de seguridad que tiene una importancia biológica extraordinaria, ya que elimina las células muy defectuosas que impedirían o dificultarían gravemente el normal desarrollo y actuación de las restantes sanas. No obstante, no todas las lesiones del ADN son lo suficientemente importantes como para inducir la apoptosis celular. Los agentes externos al propio organismo susceptibles de inducir directa o indirectamente la transformación tumoral de una célula sana son los denominados carcinógenos. Pueden ser productos químicos, microorganismos (especialmente virus, tanto ADN como ARN) y procesos físicos (especialmente radiaciones ionizantes y ultravioletas). Por otro lado, los genes relacionados con la inducción de la transformación maligna y el crecimiento tumoral se llaman oncogenes, los cuales codifican la síntesis de proteínas muy variadas –factores de transcripción, proteínas reguladoras, remodeladores de la cromatina, factores de crecimiento y sus receptores, entre otras– que controlan la proliferación celular, el proceso de apoptosis o ambos. La activación de los oncogenes es también muy variada: las mutaciones y translocaciones acostumbran a ocurrir en la etapa de iniciación o durante la etapa de promoción, mientras que la amplificación génica sucede habitualmente durante la etapa de promoción y progresión. El CCR, como el resto de procesos neoplásicos, es una enfermedad con una etiopatogenia compleja en la que participan numerosos factores, de naturaleza biológica y también relacionados con factores sociales y culturales del individuo. Como se ha indicado, puede existir una predisposición a la aparición de las lesiones premalignas (pólipos), pero en la mayor parte de los casos en los que la malignización llega a producirse se pueden identificar diversos factores que incrementan el riesgo individual. Los pólipos colónicos son crecimientos anormales de tejido que se producen a partir de la mucosa del intestino grueso. Son frecuentes en la población adulta, con una prevalencia del 2030%, y se clasifican dicotómicamente como neoplásicos (adenomas y pólipos serrados) o no neoplásicos (hiperplásicos, mucosos, etc.). La mayor parte de los CCR se desarrollan a partir de adenomas evolucionados que progresan desde pequeñas lesiones milimétricas a lesiones de mayor tamaño, con displasia y tumor infiltrante, en la secuencia conocida como “adenoma-carcinoma”, que se produce a lo largo de varios años. La resección de estos pólipos permite reducir el riesgo de desarrollo de CCR. Por este motivo, y teniendo en cuenta la alta prevalencia de las lesiones polipoideas en la población adulta, especialmente por encima de los 50 años, así como su carácter silente, se han desarrollado programas de cribado poblacional que pueden permitir la detección antes de que existan síntomas perceptibles por el paciente. Estos cribados, de acuerdo a la Fundación Española del Aparato Digestivo, pueden consistir en una prueba de detección de sangre oculta en heces, en una sigmoidoscopia o en una colonoscopia. El test para la detección de sangre oculta en heces es una prueba sencilla y barata. La muestra puede recogerse en casa, consistiendo en la toma de una muestra de heces que se analiza en laboratorio con el objetivo de descartar la posible presencia de pequeños restos de sangre. Un resultado negativo indica una probabilidad muy baja de padecer CCR, mientras que el resultado positivo indica la presencia de sangre, pero no su causa, puesto que además del cáncer de colon puede producirse por otros motivos como un pólipo grande, hemorroides o lesiones de otro tipo. Por ello, un resultado positivo implica la necesidad de realizar una colonoscopia que permita encontrar la causa del sangrado. Se trata de la prueba más habitual en cribado poblacional para esta enfermedad. La colonoscopia, técnica gold standard en el diagnóstico, permite visualizar el interior del colon y del recto mediante un endoscopio flexible introducido por el ano. Se trata de una técnica rápida, pero más invasiva, y que suele requerir de la sedación –a nivel intrahospitalario– del paciente con el objetivo de
REVISIÓN 308 Cáncer de colon: terapéutica actual reducir las molestias; no obstante, tras la recuperación de la sedación el paciente puede volver a casa. Para su realización es necesario que el colon esté limpio, por lo que el paciente debe acudir a la prueba en ayunas y generalmente tras haber tomado algún laxante prescrito de manera específica. Se trata de un método con alta capacidad para detectar lesiones y que permite extirpar pólipos durante la propia realización de la prueba. Por su parte, la sigmoidoscopia permite explorar la parte más distal del colon (colon izquierdo) y extirpar las lesiones presentes en esta zona. Así, reduce la probabilidad de desarrollar cáncer de colon izquierdo y cáncer de recto, pero no de colon derecho. A diferencia de la colonoscopia, no suele precisar de sedación. Otras pruebas que pueden estar indicadas en el diagnóstico son el test fecal inmunoquímico de ADN, que combina la detección de sangre oculta en heces con la búsqueda de mutaciones concretas del ADN específicas del CCR; la colonografía por tomografía computarizada, con una menor capacidad que la colonoscopia para detectar lesiones pequeñas; la cápsula de colon, que debe ingerirse y toma fotografías al pasar por el colon y puede ser una alternativa para personas en las que la colonoscopia esté contraindicada; y el test de septina 9, realizado a partir de una muestra de sangre para la detección de la forma metilada del gen SEPT9, que se encuentra en un porcentaje muy elevado de CCR. Además de las pruebas de laboratorio, los criterios de Ámsterdam II (Tabla 2) y de Bethesda modificados (Tabla 3) permiten orientar el pronóstico, y también se dispone en la actualidad de modelos informáticos de estimación del riesgo, como los modelos MMRpro o PREMM, que pueden facilitar el diagnóstico. El riesgo de malignización aumenta con el tamaño del adenoma, el número y la histología del mismo (adenomas vellosos y tubulovellosos presentan mayor riesgo que adenomas tubulares), por lo que estos factores sirven para establecer las recomendaciones de seguimiento endoscópico. No obstante, en pacientes con síndromes genéticos identificados en los que se pueda prever un mayor riesgo de desarrollo precoz será importante el establecimiento de medidas especiales de seguimiento y diagnóstico precoz. Los síntomas más frecuentes en el momento del diagnóstico se relacionan con las lesiones ocasionadas por el tumor primario y por las metástasis, en caso de que éstas hubieran tenido ya lugar. Las manifestaciones clínicas más habitualmente debidas al tumor primario y que suelen motivar la realización de una colonoscopia son: • Cambios en el hábito intestinal: tanto estreñimiento como diarrea inusuales. • Rectorragia (hemorragia a nivel del recto que se traduce en la presencia de sangre, sola o en heces). • Dolor abdominal. • Anemia ferropénica. Los cambios en el hábito intestinal y la rectorragia son más frecuentes en los tumores del colon descendente o izquierdo debido al menor diámetro de la luz intestinal a este nivel y también porque la localización más distal implica que el contenido fecal esté más formado. En cambio, la anemia ferropénica es más común en los tumores de ciego y colon ascendente, donde las pérdidas insensibles de sangre ocurren con una frecuencia casi 4 veces mayor. Cuando se producen tumores rectales, es característico el dolor local y sensación de urgencia por defecar aunque los intestinos estén ya vacíos (tenesmo). Estos síntomas suelen presentarse de manera insidiosa, durante meses o años, lo que tiende a retrasar el diagnóstico. En otras ocasiones puede presentarse un cuadro agudo con intenso dolor e hinchazón abdominal, estreñimiento y vómitos, como consecuencia de una obstrucción intestinal que impide el tránsito y que puede desembocar en un abdomen agudo por perforación intestinal. El desarrollo de eventos trombóticos o de infecciones sistémicas por microorganismos habitualmente presentes en el intestino pueden ser otros elementos que sirvan de alarma y motiven el diagnóstico. En caso de metástasis, la diseminación de las células tumorales a través del torrente sanguíneo puede ocasionar una gran variedad de síntomas y la aparición de un cuadro característico de muchas enfermedades oncológicas en situación avanzada, 1 2 3 Tres o más familiares afectos de alguna neoplasia del entorno de CCHNP y uno de ellos que sea de primer grado, con respecto a los otros dos. Debe excluirse la PAF. Al menos 2 generaciones sucesivas deben estar afectadas. Uno de los pacientes afectados debe ser diagnosticado antes de los 50 años. Tabla 2. Criterios de Ámsterdam II. Adaptada de (Rodríguez et al., 2017). CCHNP: cáncer colorrectal hereditario no polipósico; PAF: poliposis adenomatosa familiar. 1 2 3 4 5 CCR diagnosticado antes de los 50 años. Presencia de un segundo tumor colorrectal o extracolónico relacionado con el CCHNP, de forma sincrónica o metacrónica. CCR con histología MSI-H en paciente menor de 60 años. CCR en paciente con un familiar de primer grado con un tumor relacionado con el CCHNP diagnosticado antes de los 50 años. CCR en paciente con 2 o más familiares de primer o segundo grado con tumores relacionados con el CCHNP, a cualquier edad. Tabla 3. Criterios de Bethesda modificados. Adaptada de (Rodríguez et al., 2017). CCHNP: cáncer colorrectal hereditario no polipósico; CCR: cáncer colorrectal; MSI-H: high level microsatellite instability.
309 REVISIÓN Cáncer de colon: terapéutica actual que incluye astenia, anorexia y pérdida involuntaria de peso. La ausencia de síntomas tempranos que alarmen al paciente hace especialmente importantes los programas de cribado poblacional, puesto que aproximadamente un 20% de los pacientes son diagnosticados una vez que ya se han producido metástasis, que pueden tener lugar por vía hemática o linfática. Inicialmente suelen ocurrir a nivel hepático, pulmonar, peritoneal o en los ganglios linfáticos, pero a medida que progresa la enfermedad, prácticamente cualquier órgano podría verse afectado. En el caso de los tumores rectales, debido a las características del drenaje venoso a este nivel, es habitual que el primer lugar de asiento de la metástasis sea el pulmón y no el hígado, como ocurre en tumores más proximales. Uno de los elementos que mayor peso tiene a la hora de establecer el pronóstico es el estadio de la enfermedad en el momento del diagnóstico. La supervivencia a medio y largo plazo se reduce drásticamente en los tumores en estadio IV, en los que se debe tener en cuenta el estado general del paciente como condicionante de la posible adopción de tratamientos más intensivos. Sin embargo, en estadios menos avanzados se deben tener en cuenta otros muchos factores pronósticos (Tabla 4). Para los pacientes diagnosticados en los estadios II y III existen una serie de criterios clínicos que tienen implicación pronóstica y que pueden servir para la toma de decisiones terapéuticas, como la indicación de completar el tratamiento quirúrgico con quimioterapia o radioterapia. Se acepta, por ejemplo, que aquellos pacientes que presentan mutaciones en el gen BRAF suelen presentar peor pronóstico, por lo que se recomienda su análisis de estado mutacional para realizar una adecuada selección del tratamiento. Conocer el estatus de mutaciones en otros genes, como RAS (KRAS y NRAS) es de gran interés por su valor predictivo de respuesta a fármacos anti-receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y por su implicación pronóstica. Los tumores en el colon derecho tienen generalmente peor pronóstico y las tasas de supervivencia de estos pacientes se reducen al ser tratados con fármacos inhibidores de EGFR en comparación con un tratamiento antiangiogénico, mientras que los tumores en el lado izquierdo presentan una mejor respuesta con fármacos anti-EGFR (Benavides et al., 2020). El motivo no se conoce completamente, pero podría estar relacionado con un diferente perfil molecular. TRATAMIENTO En líneas generales, los objetivos del tratamiento del CCR pueden variar dependiendo del estadio y de la situación funcional del paciente en el momento del diagnóstico. Actualmente no existe un tratamiento farmacológico estándar establecido en primera o segunda línea. En los tumores localizados, el tratamiento suele consistir en la cirugía, que en algunos casos tiene potencial curativo por sí misma y en otros puede ser complementada con quimioterapia adyuvante para disminuir la tasa de recaídas. En aquellos tumores localizados a nivel del recto puede estar indicado el tratamiento complementario –a la cirugía– con radioterapia o quimiorradioterapia para disminuir la probabilidad de recaída a nivel local, frecuente en esta localización. Cuando el diagnóstico de la enfermedad se produce en estadio avanzado, se debe valorar inicialmente la posibilidad de tratamiento local a nivel de las metástasis, bien con cirugía o bien con otras técnicas. En los casos en los que la enfermedad está avanzada se requiere de tratamiento sistémico que, dependiendo de las circunstancias concretas de cada caso, se establecerá en un contexto perioperatorio o tras el tratamiento local, y generalmente se alargará durante aproximadamente seis meses (Morris et al., 2023). Si la enfermedad ya no se considera curable, el objetivo del tratamiento será mejorar la calidad de vida, evitar las complicaciones asociadas a la progresión del tumor y prolongar la supervivencia. FARMACOTERAPIA DEL CCR Quimioterapia adyuvante y para la enfermedad avanzada Se denomina quimioterapia adyuvante al tratamiento establecido tras la resección del tumor primario. El objetivo de este tratamiento es erradicar miTabla 4. Criterios clínicos y anatomopatológicos que tienen implicación pronóstica en el cáncer colorrectal en estadios I y II. Adaptada de (Rodríguez et al., 2017). Invasión local de la serosa por el tumor primario (tumores T4). Afectación ganglionar (N1a-b y N2). Presencia de nódulos mesentéricos (N1c). Invasión linfovascular y perineural. Afectación de márgenes quirúrgicos de resección. Alto grado de diferenciación. Histología en anillo de sello. Margen circunferencial afecto en las cirugías de recto. Resección incompleta (R1 y R2). Debut con clínica obstructiva o perforación intestinal. Elevación prequirúrgica del antígeno carcinoembrionario. Ausencia de déficit en MMR en tumores en estadio II. MMR: mismatch repair.
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