MEDICAMENTOS EN ESPAÑA 70 Aspectos innovadores Vericiguat es un nuevo principio activo cuyo mecanismo de acción se basa en la estimulación de la guanilato ciclasa soluble (GCs), una enzima a la que se une de manera específica y con alta afinidad y que en la insuficiencia cardiaca (IC) presenta una actividad reducida. La GCs cataliza la síntesis de GMPc, el cual regula entre otros aspectos las resistencias vasculares, el remodelado ventricular y la contractilidad del miocardio, por lo que el déficit de GMPc que acontece en la IC contribuye a la disfunción del miocardio y del tejido vascular, y se relaciona con el mal pronóstico de la IC a medio y largo plazo. En base a sus acciones farmacológicas, previamente descritas para riociguat (fármaco autorizado frente a dos subtipos de hipertensión pulmonar), el medicamento ha sido aprobado en el tratamiento diario por vía oral de la insuficiencia cardiaca crónica sintomática en pacientes adultos con fracción de eyección reducida que están estabilizados después de un episodio reciente de descompensación que requirió tratamiento por vía intravenosa. La evidencia de eficacia y seguridad que sustentó su autorización deriva de un amplio ensayo pivotal de adecuado diseño (fase 3, doble ciego, aleatorizado, de grupos paralelos y controlado por placebo), en el que se midió como variable principal el tiempo hasta muerte cardiovascular u hospitalización por la enfermedad en pacientes con IC con FEVI reducida (N= 5.050) que recibían concomitantemente el tratamiento estándar. La adición de vericiguat resultó en una reducción significativa del 10% del riesgo de evento del objetivo principal frente a placebo (HR: 0,90; p= 0,019), si bien un análisis separado de las dos variables que lo componen probó que el beneficio se debía fundamentalmente a la reducción de los eventos de hospitalización. Además, el análisis por subgrupos reveló que los pacientes que presentaban niveles basales altos del biomarcador NT-proBNP, en especial aquellos que habían sufrido una descompensación de la IC en un plazo inferior a 1 mes antes del inicio del estudio, no mostraban ninguna mejora con el uso de vericiguat (HR: 1,16). Esto sugiere que, en el caso de pacientes no completamente estabilizados, sería recomendable optimizar la recuperación antes de instaurar el tratamiento con vericiguat. No se dispone de ninguna otra comparación directa del nuevo fármaco, pero si se recurre a comparaciones indirectas (de limitada robustez estadística), el beneficio clínico observado con vericiguat en términos de la variable principal parece modesto y menor que el que aportan otros tratamientos autorizados, tales como sacubitrilo/valsartán (HR: 0,80; p< 0,001 en comparación con enalapril en el estudio PARADIGM) o dapagliflozina (HR: 0,74; p< 0,001 en comparación con placebo en el estudio DAPA). Pero es preciso subrayar que en el ensayo VICTORIA se incluyó a pacientes de alto riesgo, con FEVI reducida o con una descompensación y hospitalización recientes, por lo cual la incidencia del 37,8% de pacientes-año que alcanzaban el objetivo principal es entre 2 y 3 veces superior a la de otros estudios recientes (EMA, 2021). En términos de seguridad, el perfil toxicológico de vericiguat, definido por su mecanismo de acción como vasodilatador, es relativamente benigno y bastante similar al de su antecesor riociguat, mostrando bajas tasas de discontinuación del tratamiento. La hipotensión (15,4%), el mareo (6.7%), la diarrea (5,2%) y las náuseas (3.8%) fueron eventos adversos comúnmente descritos tras el uso del nuevo fármaco. En general, la hipotensión (en especial, si es sintomática) se ha considerado de especial interés, si bien la incidencia de eventos graves es baja y solo ligeramente mayor en los pacientes tratados con vericiguat frente a placebo (1,7% vs. 1,3%). La hipotensión también fue el evento adverso relacionado con el tratamiento más frecuentemente notificado (0,4% en ambos grupos) y fue el principal motivo de abandono (1,9% vs. 1,3% con placebo). En definitiva, vericiguat constituye una nueva alternativa en la terapéutica de la IC, aportando un mecanismo de acción –estimulación de la GCs– novedoso en su indicación, aunque tal novedad no es disruptiva (el ya disponible riociguat comparte dicho mecanismo, pero no está aprobado en IC). La evidencia clínica derivada del estudio pivotal sustenta un beneficio clínicamente relevante pero modesta para el fármaco, que se muestra superior a placebo especialmente en la reducción de la hospitalización por la enfermedad, lo cual puede suponer un potencial impacto positivo en la calidad de vida; sin embargo, no ha probado una reducción notable de la mortalidad por causa cardiovascular. Si bien el beneficio se constata solo en pacientes de alto riesgo con una descompensación reciente (entre 1 y 2 meses antes), puede representar una alternativa interesante para quienes no disponen de alternativas terapéuticas tras la optimización de la farmacoterapia estándar (salvo el trasplante o asistencia ventricular). Por todo lo anterior, y si se tiene en cuenta que el nuevo fármaco es de uso diario, que se agregará a la terapéutica estándar y que no representa una cura, no parece que vericiguat vaya a suponer un cambio sustancial en el abordaje de la IC, a pesar de su buena tolerabilidad. estudio por motivos de seguridad fue baja y similar en ambos brazos (6,6% vs. 6,3%), siendo nuevamente la hipotensión la causa predominante, con una frecuencia algo superior en el brazo de vericiguat (1,9% vs. 1,3%). Vericiguat en insuficiencia cardiaca crónica
RkJQdWJsaXNoZXIy MTEwMTU=