69 MEDICAMENTOS EN ESPAÑA 4 NT-proBNP hace referencia al extremo N-terminal del pro-péptido natriurético cerebral, un marcador muy sensible ampliamente utilizado en el diagnóstico y pronóstico de la insuficiencia cardiaca. Los niveles de NT-proBNP en sangre son muy bajos en condiciones normales, pero aumentan notablemente en pacientes con IC. En el estudio VICTORIA, se observaron niveles de NT-proBNP superiores en los pacientes que habían sufrido recientemente una descompensación de la IC, lo que es indicativo del carácter dinámico de este biomarcador. 5 Los pacientes en ambos brazos de tratamiento continuaron, por tanto, con su tratamiento preestablecido, sumando a este bien vericiguat o bien placebo. Más del 90% de los participantes tomaba un beta-bloqueante y más del 87% un inhibidor del sistema renina-angiotensina-aldosterona. entre los brazos de tratamiento. Destaca el hecho que una amplia mayoría (91%) de los participantes estaban siendo tratados al inicio del estudio con dos o más fármacos diferentes para la IC. Los pacientes debían presentar una IC de grado II a IV según la clasificación NYHA con una descompensación previa –hospitalización o necesidad de diurético intravenoso– que había sido estabilizada antes del inicio del estudio. El tratamiento consistió en una dosis inicial de 2,5 mg diarios de vericiguat (o un placebo equivalente), que se dobló 2 veces cada 2 semanas, de modo que la dosis final diaria a partir del primer mes fue de 10 mg de principio activo. La duración mediana de la exposición a vericiguat fue de 375,5 días y de 362 días para la dosis de 10 mg y la proporción de pacientes que se mantuvo en la dosis de 10 mg en ambos grupos fue similar (61,6% en el grupo de vericiguat vs. 63,8% en el brazo de placebo). El análisis de la eficacia en el estudio VICTORIA vino determinado por el tiempo hasta la aparición de un determinado evento. Así, el objetivo principal fue la evaluación de la eficacia comparada de vericiguat frente a placebo en el marco del tratamiento estándar de la insuficiencia cardiaca5 en pacientes con FEVI reducida, en función del tiempo hasta la aparición del evento “muerte cardiovascular u hospitalización debida a la IC”. Entre las variables secundarias se midió la capacidad del fármaco para prolongar el tiempo hasta la muerte por cualquier causa y se analizó su seguridad y tolerabilidad. Los resultados divulgados (Pieske et al., 2019) revelan que el tratamiento con vericiguat resultó en una reducción del 10% en el riesgo de aparición de un primer evento de muerte cardiovascular o de hospitalización (HR: 0,90; IC95%: 0,82-0,98; p= 0,019). La diferencia estadísticamente significativa entre brazos se mantuvo durante todo el periodo de tratamiento, con un riesgo absoluto anualizado un 4,2% menor con vericiguat. El análisis separado de las variables que componen el objetivo principal –muerte cardiovascular y hospitalización–, considerado objetivo secundario, mostró que el beneficio clínico se debe fundamentalmente a una reducción de los eventos de hospitalización. De forma general, se observó consistencia en los datos de eficacia de vericiguat entre los distintos subgrupos de pacientes respecto al tiempo hasta la muerte cardiovascular o primera hospitalización, pero hubo un aumento de la razón de riesgos (HR) directamente proporcional al incremento de los niveles basales de NT-proBNP, no viéndose mejoría frente a placebo en quienes tenían altos niveles (> 5.314 pg/ml) de este biomarcador (HR: 1,16; IC95%: 0,811,14); algo similar ocurrió en los subgrupos de pacientes con una FEVI del 40-45% (HR: 1,05; IC95%: 0,81-1,36) y en el de los mayores de 75 años (HR: 1,04; IC95%: 0,88-1,21). Un análisis post-hoc multivariable demostró que el factor que de manera más decisiva influía la respuesta al tratamiento con vericiguat era el nivel basal de NT-proBNP. Adicionalmente, en el brazo de vericiguat se verificó una reducción significativa en la probabilidad del evento agrupado de muerte por cualquier causa u hospitalización (HR: 0,90; IC95%: 0,83-0,98; p= 0,021). Sin embargo, al considerar de manera aislada la reducción del riesgo de muerte en comparación con placebo, la reducción observada no fue estadísticamente significativa (HR: 0,95; p= 0,377). Se analizaron otras variables con carácter exploratorio con el objetivo de profundizar en el análisis sobre la eficacia de vericiguat. Al considerar la probabilidad de hospitalización o visita a urgencias como un único evento, se observó una reducción del riesgo del 10%. También se estimó una reducción superior de los niveles de NT-proBNP en la semana 32 de tratamiento respecto a la línea base en el brazo de vericiguat (HR: 0,90). Por otra parte, las conclusiones sobre la seguridad de vericiguat se basaron principalmente en el estudio pivotal, en el que un total de 2.519 pacientes recibieron alguna dosis del fármaco con una duración mediana de la exposición de 376 días (la mayoría a la dosis aprobada de mantenimiento de 10 mg/día), y hasta 1.154 mantuvieron el tratamiento durante al menos 1 año. Tras una mediana de seguimiento de 11 meses, los eventos adversos emergentes durante el tratamiento tuvieron una frecuencia similar en el brazo de vericiguat (80,5%) y en el de placebo (81%), mientras que aquellos considerados graves fueron ligeramente menos frecuentes con vericiguat (32,8% vs. 34,8%). Los eventos adversos notificados con más frecuencia (sin diferencias notables entre grupos de tratamiento) fueron las infecciones e infestaciones (35%), las alteraciones cardiovasculares (24%, incluidos hipotensión y mareo) y las gastrointestinales (24%, sobre todo náuseas). No obstante, relacionados con el tratamiento se consideró una proporción menor de eventos adversos (15% en el grupo de vericiguat y 12% con placebo, de los cuales graves solo fueron un 1,2% y 0,8%, respectivamente), destacando por su incidencia la hipotensión (6,8% vs. 5,9%), que, con independencia de ser sintomática o no, fue calificada como evento de especial interés. La hipotensión sintomática fue más común en los primeros 4 meses de tratamiento en ambos grupos (en torno al 5%), pero no se vio diferencia entre los distintos subgrupos de pacientes y los casos graves fueron escasos (1,7% vs. 1,3%, de los cuales solo 0,4% se consideró relacionado con el tratamiento en ambos brazos). La tasa de discontinuación del Vericiguat en insuficiencia cardiaca crónica
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