MEDICAMENTOS EN ESPAÑA 68 Acción y mecanismo Vericiguat es un nuevo principio activo cuyo mecanismo de acción se basa en la estimulación de la guanilato ciclasa soluble (GCs), enzima a la que se une de manera específica y con alta afinidad y que en la IC presenta una actividad reducida. Esta proteína cataliza fisiológicamente la síntesis de GMPc, que regula entre otros aspectos las resistencias vasculares, el remodelado ventricular y la contractilidad del miocardio; el déficit de GMPc que se produce por la actividad reducida de GCs contribuye a la disfunción del miocardio y del tejido vascular. El medicamento ha sido aprobado en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica sintomática en pacientes adultos con fracción de eyección reducida que están estabilizados después de un episodio reciente de descompensación que requirió tratamiento por vía intravenosa. La GCs es el único receptor conocido para el óxido nítrico. In vivo, la activación en cascada de NO-GCs-GMPc produce vasodilatación, una mejora en la función cardiaca y vascular y la reducción de los procesos de fibrosis e inflamación. El GMPc también puede activar a la proteína cinasa G (PKG) que, por fosforilación de la titina a nivel ventricular (Hulot et al., 2021), lo que permite reducir la rigidez muscular y mejorar la contractilidad. En ensayos in vitro se ha podido observar que la estimulación de la GCs por vericiguat resulta en un aumento de la producción de GMPc de entre 1,7 y 57,6 veces en comparación con la no estimulación, tras una exposición a dosis de entre 0,01 μm y 100 μm. Los efectos de vericiguat pueden resultar sinérgicos con los de otros tratamientos, incluidos aquellos que también incrementan la concentración de GMPc por otras vías, como los inhibidores duales de la neprilisina y del receptor AT1 de la angiotensina II (sacubitrilo-valsartán). Aspectos moleculares El nombre químico de vericiguat esmetil-{4,6-diamino-2-[fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato. Se corresponde con la fórmulamolecular C19H16F2N8O2 y presenta unamasamolecular de 426,39 g/mol. En estado puro, el principio activo se presenta como un polvo de blanco a amarillento no higroscópico, prácticamente insoluble a pH 3-7 y ligeramente soluble a pH más ácido (se somete a un proceso de micronización con el objetivo de mejorar la solubilidad). Su estructura química es similar a la de riociguat pero se ha optimizado con el objetivo de aumentar su vida media y el efecto estimulante sobre la GCs. La introducción de un átomo de flúor en la parte central de la molécula y la desmetilación del nitrógeno del grupo carbamato se relacionan con un retraso en el metabolismo que permite aumentar el tiempo de acción del fármaco y mejorar la actividad sobre la GCs (Xia et al., 2022). Figura 1. Estructura química de riociguat y vericiguat. Eficacia y seguridad clínicas La eficacia clínica y la seguridad de vericiguat por vía oral han sido adecuadamente contrastadas en un único ensayo pivotal de fase III (estudio VICTORIA), que presentó un diseño doble ciego, de grupos paralelos y controlado por placebo. Dicho estudio aleatorizó a un total de 5.050 participantes (población por intención de tratar, PIT) en proporción 1:1 entre los dos brazos de tratamiento. La edad mediana de los participantes fue de 69 años y el 76% de los participantes fueron hombres. Las características basales de los pacientes, incluidas la edad, los valores de NT-proBNP4, la FEVI o el estadio de la enfermedad –según clasificación NYHA– estuvieron bien balanceadas Vericiguat en insuficiencia cardiaca crónica
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