61 MEDICAMENTOS EN ESPAÑA publicados son favorables a T-DX en relación a la SLP a los 12 meses (76% vs. 34%; HR: 0,28; p < 0,001), lo que supone una reducción del riesgo de progresión o muerte por la enfermedad de un 72% al año, si bien estas pacientes habían recibido una menor carga de tratamiento previa frente a las participantes en el estudio pivotal y no habían sido pretratadas con T-DM1 con anterioridad. El perfil de seguridad observado para T-DX en el ensayo pivotal fue el esperable en base a los datos de seguridad tanto de trastuzumab como de un inhibidor de la topoisomerasa I. Así, los eventos adversos más frecuentes fueron de tipo gastrointestinal, como náuseas (80%), vómitos (49%) y estreñimiento (36%), y de tipo hematológico, como anemia (34%) y neutropenia (33%). La EPI/neumonitis se consideró el principal problema de seguridad asociado al fármaco: afectó al 14% de pacientes, y un 3% falleció por esta causa. Por ello, la ficha técnica y el prospecto del medicamento recogen un esquema de reducción/suspensión de la pauta en caso de EPI/neumonitis con el objetivo, junto al tratamiento específico, de evitar la evolución hacia la enfermedad severa. En resumen, la incorporación de trastuzumab deruxtecán al tratamiento del cáncer de mama HER2+ constituye la primera introducción de un inhibidor de la topoisomerasa I en el cáncer de mama. El nuevo fármaco se enmarca en un contexto de tratamiento (cáncer de mama HER2+ no resecable o metastásico altamente pretratado) en el que las alternativas actualmente disponibles a partir de la tercera línea presentan una eficacia limitada, por lo que los datos de TRO y de SLP son esperanzadores. Además, aunque el estudio pivotal no utilizó un comparador, se dispone de datos que muestran una mejora sustancial de la SLP frente a T-DM1 en líneas anteriores de tratamiento. A a la vista de la evidencia ahora disponible, todo apunta, pues, a que trastuzumab deruxtecán va a aportar una mejora en la supervivencia de las pacientes, aunque no comporte una innovación disruptiva en su indicación (tampoco es una opción curativa). Ha recibido una autorización de comercialización condicionada a la publicación de los resultados de un ensayo de fase 3 controlado y abierto actualmente en desarrollo. Por su parte, sacituzumab govitecán (S-Gov) consta de un novedoso anticuerpo monoclonal –sacituzumab– que se dirige y une específicamente a Trop-2, una proteína de superficie que actúa como factor de crecimiento con alta expresión en células tumorales. Esa unión permite la internalización del conjugado y la posterior hidrólisis lisosomal del inhibidor de topoisomerasa I govitecán o SN-38; no obstante, el enlazador peptídico también puede ser hidrolizado a nivel extracelular, permitiéndole el carácter permeable de govitecán difundir a otras células del microambiente tumoral y actuar sobre células que no expresan Trop2. El medicamento ha sido aprobado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama triple negativo irresecable o metastásico (CMTNm) que hayan recibido dos o más tratamientos sistémicos previos, incluido al menos uno de ellos para la enfermedad avanzada. Su eficacia se contrastó en un ensayo pivotal abierto de fase 3, controlado por una terapia de elección por el médico como comparador activo y que incluyó a 529 pacientes con una mediana de cuatro tratamientos sistémicos previos. En el grupo de pacientes con CMTNm sin metástasis cerebrales al inicio, el nuevo fármaco mostró una interesante superioridad clínica: la mediana de SLP fue de 5,6 meses frente a 1,7 meses en el grupo control (HR: 0,41; p< 0,0001), lo que supone una reducción del 59% en el riesgo de progresión o muerte por la enfermedad. La SG fue un objetivo secundario, pero también se vio prolongada notablemente con S-Gov en casi 5 meses (11,8 vs. 6,9 meses; HR: 0,51; p< 0,0001), de modo que el riesgo de muerte se redujo a la mitad, en un contexto en el que el pronóstico es bastante pobre. Entre las pacientes historial de metástasis cerebrales al inicio, de peor pronóstico, la SLP mediana se duplicó en el brazo de S-Gov (3,2 meses vs. 1,6 meses en el grupo control), pero la SG se prolongó en menor medida (8,0 vs. 7,5 meses; HR: 0,81), lo que sugiere que el beneficio clínico en este subgrupo es más limitado. Es preciso también resaltar que, como podría deducirse de su mecanismo de acción, la eficacia del fármaco en términos de SG, aunque consistente, también se ve reducida en los pacientes con una baja expresión de la proteína Trop-2 en comparación con quienes tienen tumores que la sobreexpresan (HR: 0,64 y HR:0,34, respectivamente). El análisis de la seguridad del fármaco se fundamentó en el estudio pivotal y en dos estudios agrupados. La proporción de pacientes que sufrieron algún evento adverso fue casi del 100%, siendo los más frecuentes los de tipo gastrointestinal y hematológico, graves en una proporción similar en ambos brazos (27-28%). Las reacciones adversas al tratamiento notificadas con más frecuencia en el estudio pivotal fueron neutropenia (63% vs. 43% en el grupo control), diarrea (59% vs. 12%), vómitos (29% vs. 10%) y alopecia (46% vs. 16%). Ocasionaron una tasa de reducción de dosis ligeramente más frecuente en el brazo de control, pero la discontinuación del tratamiento se observó en mayor medida en el brazo del fármaco (63% vs. 39%), siendo la neutropenia la causa principal. Se registraron 4 muertes relacionadas con esos eventos adversos, aunque solo una en el brazo de S-Gov. La mejora de los datos de SG en pacientes con enfermedad diseminada ha motivado la autorización de sacituzumab govitecán en un perfil de pacientes para el que actualmente no existe un estándar de tratamiento y en el que la supervivencia es muy reducida. Su mecanismo de acción es en parte innovador por ser sacituzumab es el primer anticuerpo monoclonal aprobado específicamente dirigido frente a la proteína Trop-2; no obstante, los mecanismos citotóxicos dependen fundamentalmente de la inhibición de la topoisomerasa I por govitecán, metabolito activo del ya aprobado irinotecán. Por otro lado, la administración del fármaco está asociada a una elevada incidencia de eventos adversos, incluyendo casos de neutropenia grave que pueden requerir de tratamiento específico con factores estimulantes e incluso de Trastuzumab deruxtecán y Sacituzumab govitecán en cáncer de mama
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