MEDICAMENTOS EN ESPAÑA 60 Aspectos innovadores Trastuzumab deruxtecán (T-DX) y sacituzumab govitecán (S-Gov) son dos nuevos fármacos inmunoconjugados recientemente aprobados frente a distintos tipos de cáncer de mama avanzados, que comparten fundamento farmacológico, aunque con diferencias. El primero de ellos (T-DX) combina un anticuerpo monoclonal dirigido frente a HER2 –trastuzumab– con un inhibidor de la topoisomerasa I –deruxtecán–, siendo la unión específica del anticuerpo a las células tumorales la que permite la internalización del conjugado y la posterior escisión de deruxtecán tras la digestión lisosomal del enlazador. Esa liberación permite que el inhibidor de la topoisomerasa I ejerza su acción impidiendo la replicación y la transcripción del ADN, lo que conduce a la muerte celular. El medicamento ha sido aprobado con indicación en el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama HER2 positivo no resecable o metastásico que han recibido una o más pautas previas dirigidas a HER2. Su aprobación se sustentó en los resultados de un estudio de fase 2, multicéntrico, abierto y de un solo brazo, que incluyó un total de 184 pacientes con cáncer de mama HER2+ no resecable o metastásico resistentes o refractarias a trastuzumab emtansina (T-DM1), y que habían recibido una mediana de 5 líneas de tratamiento previo para la enfermedad metastásica. Con una mediana de seguimiento de casi 21 meses, la TRO fue del 61%, mientras que las medianas de DR y SLP se prolongaron hasta 20,8 y 19,4 meses, respectivamente. Además, la mediana de SG alcanzó los 24,6 meses. En ausencia de comparaciones directas (frente a un control activo o frente a placebo), el beneficio clínico aportado por el nuevo fármaco se considera relevante en comparación con las expectativas derivadas de los datos de la literatura científica disponible, que aluden a una TRO esperable cercana al 35%. T-DX también se compara favorablemente en lo que respecta a la SG y a la SLP con la cohorte Unicancer y con los resultados de publicaciones recientes en los que se trató a las pacientes con otros tratamientos disponibles (principalmente trastuzumab y/o lapatinib). A pesar de que este análisis tiene naturaleza exploratoria, la respuesta observada representa una importante mejora pronóstica para estos pacientes, sometidos a una intensa carga terapéutica y en los que no existe un estándar de tratamiento (EMA, 2020). En todo caso, la ausencia de un grupo de control en el ensayo pivotal dificulta valorar la magnitud del beneficio clínico en términos de SLP y, especialmente, de SG (AEMPS, 2021), unido a la no disponibilidad de datos comparativos con otros tratamientos de reciente autorización, como la combinación de tucatinib con trastuzumab y capecitabina. Se dispone asimismo de los datos del ensayo clínico de fase 3 DESTINY-Breast 03, en el que se comparó la eficacia y seguridad de T-DX y T-DM1 en pacientes con cáncer de mama HER2+ metastásico previamente tratadas con trastuzumab y un taxano (n= 524). Los resultados Trastuzumab deruxtecán y Sacituzumab govitecán en cáncer de mama control (HR: 0,59) y la SG fue también algo mayor (8,0 meses vs. 7,5 meses, respectivamente; HR: 0,81). No obstante, si se consideran aquellos pacientes en los que se conocía la expresión de Trop-2 en sus tumores (60%), la eficacia fue menor en los pacientes con bajo nivel de expresión frente a aquellos con sobreexpresión de Trop-2 (HR respecto al riesgo de muerte: 0,64 vs. 0,34). Por otro lado, se dispone de los datos de un estudio de soporte de fase 1/2 (IMMU132-01) que investigó la administración de S-Gov en pacientes con neoplasias epiteliales metastásicas (N= 512), incluida una cohorte de 108 pacientes con CMTNm. En ese subgrupo se observó una SLP de 5,6 meses y una SG de 13,0 meses, cifras muy próximas a las evidenciadas en el estudio pivotal del fármaco. Los datos respecto a la seguridad del tratamiento con S-Gov provienen fundamentalmente del estudio pivotal, pues, aunque se dispone también de dos análisis agrupados con datos de pacientes tratados en ese y otro estudio (n= 366) e incluso con independencia de la indicación (n= 660), los hallazgos fueron similares. Los más relevantes se destacan a continuación. Prácticamente todas las pacientes experimentaron algún evento adverso, siendo los más frecuentes los de tipo gastrointestinal (diarrea, náuseas) y hematológico (neutropenia, anemia). Los relacionados con el tratamiento fueron más frecuentes en el brazo de S-Gov que en el grupo control (98% vs. 86%), destacando la diferencia en los casos de neutropenia (63% vs. 43%), diarrea (59% vs. 12%), vómitos (29% vs. 10%) o alopecia (46% vs. 16%); en consecuencia, motivaron reducciones de dosis más frecuentes con el nuevo fármaco (26% vs. 22%). Asimismo, la discontinuación del tratamiento por motivos de seguridad –sobre todo, por neutropenia– fue más común en el brazo experimental (63% vs. 39%). La incidencia de eventos adversos de grado ≥ 3 fue alta: 72% de las pacientes del brazo de S-Gov y 65% en el grupo control. Los más frecuentes, con mayor incidencia en el brazo de S-Gov, fueron neutropenia (52% vs. 34%) y diarrea (11% vs. 1%). Hubo cuatro eventos relacionados con el tratamiento que resultaron en la muerte de los pacientes, pero solo uno en el brazo del nuevo fármaco. Dado que govitecán se metaboliza a nivel hepático a través de la enzima UDP-glucuroniltransferasa 1-1, los pacientes con mutación de pérdida de función en el gen UGT1A1 (homocigóticos para el alelo 28) presentaron una mayor susceptibilidad a presentar eventos adversos severos relacionados con el tratamiento (29% vs. 13%).
RkJQdWJsaXNoZXIy MTEwMTU=