59 MEDICAMENTOS EN ESPAÑA Trastuzumab deruxtecán y Sacituzumab govitecán en cáncer de mama Con el objetivo de contextualizar los datos en ausencia de un brazo de control, se compararon los datos con los provenientes de una cohorte de 115 pacientes (de la base de datos Unicancer) y los recogidos de la literatura científica sobre pacientes tratadas con otros tratamientos dirigidos a HER2 (mayoritariamente trastuzumab o lapatinib, o ambos). Los resultados de este análisis exploratorio revelan que en la cohorte seleccionada la TRO (12,2%) fue muy inferior a la del ensayo pivotal con T-DX, si bien no se estableció una comparación entre las características basales de las pacientes; los datos de la literatura muestran una TRO del 25,5%, con una SLP mediana de 5,8 meses. De forma interesante, más recientemente se han publicado los datos de otro ensayo clínico de fase 3 (DESTINY-Breast 03), con diseño abierto, aleatorizado y multicéntrico, que comparó la eficacia y seguridad de T-DX y T-DM1 en pacientes con cáncer de mama HER2+ metastásico pretratadas con trastuzumab y un taxano (N= 524). Las participantes en este estudio no habían recibido tratamiento previo con T-DM1 y habían sido pretratadas en menor grado que las participantes del estudio DESTINY-Breast 01. Los reveladores resultados (Cortés et al., 2022) muestran una mejora de la SLP a los 12 meses con el tratamiento con T-DX estadísticamente significativa en comparación con T-DM1 (75,8% vs. 34,1%; HR: 0,28; p< 0,001). Durante este periodo de seguimiento, la tasa de supervivencia global fue del 94,1% para los pacientes tratados con T-DX y del 85,9% para los tratados con T-DM1 (HR: 0,55), reduciendo en un 45% el riesgo de muerte. La seguridad de T-DX se caracterizó fundamentalmente en base a los datos derivados del estudio pivotal y otro de aumento de dosis, en los que más hasta 542 pacientes recibieron al menos una dosis del fármaco, casi la mitad (43%) con la pauta posológica aprobada. La práctica totalidad de las pacientes reportó algún evento adverso relacionado con el tratamiento, destacando por su frecuencia las alteraciones gastrointestinales –náuseas (80%), vómitos (49%) y estreñimiento (39%)–, la fatiga y los trastornos hematológicos –anemia (34%) y neutropenia (33%)–. Entre los considerados más graves (grado 3 o 4), la neutropenia (19%) y la anemia (9%) fueron también los más frecuentes. Se debe subrayar que la tasa de discontinuación por eventos adversos alcanzó el 16%, siendo la causa principal la enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/ neumonitis, considerada evento adverso de especial interés y el mayor riesgo específico asociado al tratamiento. En el ensayo pivotal la mediana de tiempo hasta el primer episodio de EPI/neumonitis fue de 5,5 meses; más del 18% de las pacientes notificó algún evento de EPI, de las cuales en hasta el 4% fueron graves y 5 pacientes fallecieron por su causa. Respecto al resto de eventos de especial interés, fueron escasos las notificaciones de insuficiencia cardiaca asociada a reducción de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, de prolongación del intervalo QT (solo 1 evento de grado 3 sintomático) o de reacciones relacionadas con la infusión (2,6%). En cuanto al análisis comparativo de la seguridad de T-DX frente a T-DM1 en el estudio DESTINY-Breast 03, aunque la proporción de eventos adversos fue similar con ambos tratamientos (> 95%), con T-DM1 se observó una menor frecuencia de determinados eventos de tipo hematológico –neutropenia (3% vs. 16%) o anemia (16% vs. 32%)– y gastrointestinal –náuseas (30% vs. 76%) o vómitos (10% vs. 49%)–. La proporción de eventos adversos graves (≈20%) fue similar para los dos fármacos. SACITUZUMAB GOVITECÁN La eficacia y la seguridad de sacituzumab govitecán (S-Gov) se estudiaron principalmente en un único ensayo pivotal de fase 3 (estudio IMMU-132-05), multinacional y multicéntrico, con diseño abierto, aleatorizado y de grupos paralelos, en el que participaron un total de 529 pacientes con cáncer de mama triple negativo metastásico o localmente avanzado (CMTNm) que habían recibido al menos dos tratamientos previos, incluidos 2 hombres. Estas recibieron al azar (1:1) bien terapia con S-Gov (10 mg/kg en los días 1 y 8 de un ciclo de tratamiento de 21 días) o bien otro tratamiento elegido por el médico (eribulina, gemcitabina, vinorelbina o capecitabina) como control activo. En ambos brazos el tratamiento se mantuvo hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Las características demográficas y clínicas basales de las pacientes estuvieron bien equilibradas entre ambos brazos. Destaca una edad media de 54 años y un buen estado funcional (estado ECOG 0 o 1); dos tercios de las pacientes (66%) había recibido 3 o más tratamientos previos, y solo el 8% presentaba una mutación conocida en BRCA1/2. El objetivo principal del estudio fue la comparación por un equipo independiente de investigadores de la eficacia del fármaco sobre la supervivencia libre de progresión (SLP) en pacientes con CMTNm sin metástasis cerebrales al inicio, mientras que entre los objetivos secundarios se valoró el análisis de la SLP en la población global (por intención de tratar) y la supervivencia global (SG). Los resultados (Bardia et al., 2021) ponen de manifiesto que el tratamiento con S-Gov fue notablemente superior, con una mediana de SLP de 5,6 meses frente a 1,7 meses en el brazo del compardor activo (HR: 0,41; IC95% 0,32-0,52; p< 0,0001) en los pacientes con CMTNm sin metástasis cerebrales. En el conjunto de la población tratada, la mediana de SLP se vio también significativamente mejorada con S-Gov (4,8 meses vs. 1,7 meses; HR: 0,43; p< 0,0001). Y lo que es más relevante: la SG en el conjunto de las pacientes fue favorable al nuevo fármaco (11,8 meses con S-Gov vs. 6,9 meses en el grupo control), con una reducción del riesgo de muerte de casi el 50% (HR: 0,51; p< 0,0001). El análisis estratificado por subgrupos de pacientes muestra consistencia en los resultados de eficacia. Por ejemplo, entre aquellos con metástasis cerebral (o antecedentes) al inicio, la SLP mediana fue de 3,2 meses en el brazo de S-Gov vs. 1,6 meses en el brazo de
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