MEDICAMENTOS EN ESPAÑA 58 Aspectos moleculares Trastuzumab deruxtecán resulta de la unión covalente de una molécula del anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado trastuzumab a aproximadamente ocho moléculas de deruxtecán mediante un enlazador tetrapeptídico. El enlace entre el tetrapéptido y deruxtecán está diseñado de forma que sea estable en plasma con el objetivo de evitar la hidrólisis extracelular y reducir así la exposición sistémica al fármaco. El peso molecular total del fármaco es de aproximadamente 145 kDa, estando la molécula de anticuerpo compuesta por dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras, que se componen a su vez de 450 y 214 aminoácidos, respectivamente. Sacituzumab govitecán, por su parte, es un inmunoconjugado del anticuerpo monoclonal IgG1κ humanizado sacituzumab unido mediante un enlazador hidrolizable de tipo tioéter a govitecán o SN-38. Dada la naturaleza hidrolizable del enlace tioéter, cabe esperar la liberación de govitecán tanto a nivel intracelular como a nivel extracelular en el microambiente tumoral. El fármaco inmunoconjugado presenta una ratio molar fármaco:anticuerpo de entre 7 y 8 moléculas de molécula citotóxica por cada una de anticuerpo, con un peso molecular total de aproximadamente 160 kDa. Eficacia y seguridad clínicas TRASTUZUMAB DERUXTECÁN La eficacia y la seguridad de trastuzumab deruxtecán (en adelante, T-DX) por vía intravenosa se han examinado en un ensayo clínico pivotal de fase 2 (estudio DESTINY-Breast 01), multicéntrico, abierto, sin comparador activo y con un diseño en dos fases. En la primera fase se estudió la farmacocinética del medicamento y la dosis óptima en tres brazos aleatorizados que totalizaron 65 pacientes, seleccionándose la dosis de 5,4 mg/kg cada 3 semanas; la segunda parte del estudio fue no aleatorizada, con un único brazo en el que se incluyó a 134 participantes. En general, las pacientes incluidas en el estudio debían presentar un buen estado de salud global (ECOG 0 o 1) y haber recibido tratamiento previo con trastuzumab emtansina (T-DM1), discontinuado por ser refractarias o resistentes al mismo. Se excluyeron, en cambio, las que presentaban historial de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa, metástasis cerebrales no tratadas o antecedentes de enfermedad cardiaca (por ejemplo, infarto de miocardio). A lo largo del estudio, un total de 184 pacientes recibió la dosis elegida; todas fueron mujeres, tenían una edad media de 56 años (24% > 65 años, solo 5% > 75 años), la mayoría de ellas caucásicas (55%) o asiáticas (38%). Cabe destacar que una amplia mayoría (93,5%) presentaba metástasis al inicio del estudio, siendo el pulmón la localización más frecuente. Entre las características basales de las pacientes, destaca el hecho de haber recibido una mediana de 5 líneas de tratamiento previo para la enfermedad metastásica. El objetivo principal de eficacia fue determinar la tasa de respuestas objetivas (TRO) en ese grupo de pacientes con cáncer de mama HER2+ no resecable o metastásico resistentes o refractarias a T-DM1, mientras que la evaluación de la duración de la respuesta (DR), de la supervivencia libre de progresión (SLP) y de la supervivencia global (SG) fueron objetivos secundarios. Los resultados divulgados del estudio pivotal (Modi et al., 2020) revelan que, tras una mediana de seguimiento de 11,1 meses, se obtuvo una TRO del 60,9% (IC95% 53-68%), con una DR mediana de 14,8 meses (IC95% 13,8-16,9 meses) y una SLP de 16,4 meses. Los datos actualizados tras una mediana de seguimiento de 20,5 meses confirman una TRO similar (61,4%), pero apuntan a una mediana de DR mayor (20,8 meses), que se tradujo en una mediana de SLP de 19,4 meses y una SG de 24,6 meses. El análisis de los datos por subgrupos muestra consistencia respecto al objetivo principal: no se encontraron diferencias significativas de eficacia en función de la edad, raza o lugar de origen, ni tampoco en pacientes con tumores RH- pretratados con pertuzumab para el tratamiento del cáncer metastásico (en ese subgrupo la TRO también fue superior al 60%). Algo similar se verificó para la variable secundaria DR, que alcanzó tiempos parecidos con independencia de la expresión del receptor hormonal (positivo o negativo) o de si habían recibido o no tratamiento previo con pertuzumab. Trastuzumab deruxtecán y Sacituzumab govitecán en cáncer de mama actividad antineoplásica es la inducción de roturas de doble cadena en el ADN como consecuencia de la inhibición de la topoisomerasa I por govitecán, también llamado SN-38, que es el metabolito activo de irinotecán (otro antineoplásico inhibidor de la topoisomerasa I usado en carcinoma colorrectal y de páncreas).
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