57 MEDICAMENTOS EN ESPAÑA Acción y mecanismo Trastuzumab deruxtecán y sacituzumab govitecán son dos fármacos inmunoconjugados (conjugados anticuerpo-fármaco) en los que un anticuerpo monoclonal se encuentra unido mediante un enlazador peptídico a un inhibidor de la topoisomerasa I: deruxtecán y govitecán, respectivamente. Trastuzumab es un anticuerpo humanizado dirigido de forma específica frente a HER2, receptor que se expresa en la superficie de las células de muchos tumores mamarios. Esta unión permite la internalización del conjugado y la posterior escisión de deruxtecán tras la digestión lisosomal del enlazador. La liberación permite que esa fracción citotóxica ejerza su acción mediante la inhibición de la topoisomerasa I, que resulta en la detención de la replicación y la transcripción del ADN, conduciendo así a la muerte celular. Deruxtecán presenta una alta permeabilidad que facilita su diseminación en la zona tumoral a otras células cercanas (bystander effect). En base a estos efectos, la EMA ha autorizado la comercialización del medicamento con indicación en el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama HER2-positivo no resecable o metastásico que han recibido una o más pautas previas dirigidas a HER2. Es preciso subrayar que la molécula de anticuerpo presente en este nuevo fármaco conjugado mantiene la misma secuencia aminoacídica que trastuzumab, previamente aprobado en cáncer de mama HER2+. In vitro se ha podido demostrar tanto la elevada afinidad del conjugado por células que sobreexpresan el receptor HER2 como una combinación de mecanismos de inhibición tumoral como consecuencia de la actividad tanto del anticuerpo como del inhibidor de la topoisomerasa I. Estos mecanismos incluyen la inducción de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos y el daño celular como consecuencia de la producción de roturas de hebra simple y de doble hebra en el ADN, que conducen a la apoptosis y a la muerte celular (EMA, 2021). Por su parte, sacituzumab es un anticuerpo monoclonal dirigido frente a Trop-2, una proteína de superficie presente en células epiteliales sanas cuya función es la transducción de señales mediadas por el calcio y que actúa como factor de crecimiento en células tumorales. La unión de sacituzumab a Trop-2 permite la internalización del conjugado y la posterior hidrólisis lisosomal de govitecán, con un mecanismo citotóxico basado en la inhibición de la topoisomerasa I (como el de deruxtecán), si bien en este caso el enlazador también puede ser hidrolizado a nivel extracelular. El carácter permeable de govitecán le permite difundirse hacia otras células presentes en el microambiente tumoral y actuar sobre células que no expresan Trop-2. En base a este mecanismo, el medicamento ha sido aprobado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama triple negativo irresecable o metastásico (CMTNm) que hayan recibido dos o más tratamientos sistémicos previos, incluido al menos uno de ellos para la enfermedad avanzada. En estudios de afinidad preclínicos se ha demostrado que sacituzumab govitecán se une con alta afinidad a la proteína Trop-2 expresada en células tumorales. Pese a que la fracción anticuerpo sacituzumab puede unirse en su forma no conjugada con similar afinidad a las células que expresan Trop-2, esta unión no resulta citotóxica para la célula en ausencia del inhibidor de la topoisomerasa I. Por tanto, se asume que el mecanismo por el que el inmunoconjugado presenta ble. La ausencia de receptores hormonales o de sobreexpresión de HER2 que puedan servir de diana para dirigir el tratamiento farmacológico convierte a la quimioterapia basada en taxanos, antraciclinas o compuestos de platino en la terapia estándar en este contexto a pesar de que su eficacia es limitada, especialmente frente a las metástasis. Recientemente se ha aprobado la combinación de atezolizumab con nab-paclitaxel en CMTN localmente avanzado irresecable o metastásico con elevada expresión del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) sin tratamiento previo frente a la metástasis. Se estima que entre un 20-60% de este tipo de neoplasias expresan PD-L1 (Mittendorf et al., 2014). Esta combinación ha mostrado una mejora significativa en las principales variables de eficacia, esto es, la SG (HR: 0,67) y la supervivencia libre de progresión (HR: 0,62) en comparación con nab-paclitaxel en monoterapia un estudio de fase 3 en pacientes con positividad para PD-L1 (Schmid et al., 2020); sin embargo, un segundo estudio de fase 3 no pudo verificar la eficacia de esta combinación (Miles et al., 2021). Pembrolizumab es otro anticuerpo dirigido frente a PD-L1 que, en combinación con quimioterapia, ha obtenido buenos resultados de eficacia frente a quimioterapia sola en pacientes con CMTN, con incrementos de 4 meses en la mediana de SLP en su estudio pivotal (HR: 0,65; p= 0,0012) y de 7 meses en la mediana de SG (Cortes et al., 2020). En todo caso, se acepta que hay una importante laguna terapéutica en el abordaje del CMTN. Probablemente debido a la heterogeneidad de los distintos subtipos de CMTN resulta complejo encontrar un tratamiento dirigido de manera tan específica como ocurre en las neoplasias mamarias ER+ o HER2+, pero aun así se requiere de nuevos tratamientos que permitan aumentar la calidad y la esperanza de vida en las pacientes con progresión de la enfermedad a pesar del tratamiento quimioterápico. Trastuzumab deruxtecán y Sacituzumab govitecán en cáncer de mama
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