MEDICAMENTOS EN ESPAÑA 56 SUBTIPO CARACTERÍSTICAS PRINCIPALES Luminal con expresión de receptores androgénicos (LRA) Se produce una sobreexpresión de RA. En algunos casos puede producirse expresión del receptor alfa de estrógenos ER-α36. Mesenquimal (MES) Alta expresión de factores de crecimiento como IGF-1 o de genes activos normalmente en los osteocitos (OGN) o en los adipocitos (ADIPOQ, PLIN1). De tipo basal inmunosuprimido (TBIS) Elementos celulares y humorales del sistema inmunitario se encuentran regulados a la baja. Tiene el peor pronóstico de todos los subtipos. De tipo basal inmunoactivado (TBIA) Elementos celulares y humorales del sistema inmunitario se encuentran regulados al alza. Presenta el mejor pronóstico de todos los subtipos. contexto metastásico, como es el caso del anticuerpo monoclonal bevacizumab. La diana de este anticuerpo monoclonal es el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), cuya neutralización frena el crecimiento tumoral al impedir la formación de nuevos vasos sanguíneos. A pesar de que, como se puede apreciar, el arsenal terapéutico frente al cáncer de mama HER2+ se ha ampliado notablemente en los últimos años, especialmente con la incorporación de trastuzumab, todavía encontramos una laguna terapéutica en pacientes que sufren recidivas tras un tratamiento previo dirigido a HER2. Estas recidivas suelen cursar con metástasis a distancia, frecuentemente en el SNC, y tienen mal pronóstico. Por este motivo, cobra interés disponer de nuevos tratamientos que amplíen las líneas de ataque al receptor HER2. Por otra parte, se describen casos en los que, sin embargo, no se produce ni sobreexpresión de HER2 ni de RH (estrogénicos o progestagénicos). Es lo que ocurre en el denominado cáncer de mama triple negativo (CMTN), en el que la ausencia de expresión de estos receptores en las células tumorales dificulta la instauración de una terapia dirigida específicamente frente a estas. El CMTN es más frecuente en mujeres jóvenes y premenopáusicas y, debido a la mayor dificultad de tratamiento y a una alta capacidad invasiva y metastásica, el pronóstico es peor que el de otros tipos de cáncer de mama y la supervivencia a 5 años es del 77%, frente a un 90% para el conjunto de las neoplasias de mama. Otro factor que introduce complejidad en la terapia del CMTN es la existencia de distintos subtipos que difieren en las mutaciones producidas y en el pronóstico (Tabla 2); de hecho, dentro de cada subtipo se han podido diferenciar mutaciones que no siempre están presentes y que pueden modificar la respuesta al tratamiento y también conllevan una gran dificultad a la hora de proponer una clasificación3. 3 Además de la clasificación que aquí se presenta, se han propuesto otras, como la de Fudan University Shanghai Cancer Center (FUSCC) o la de Lehmann et al., que utilizan distintos criterios de clasificación. Actualmente no existe consenso respecto a la clasificación del CMTN, pero la propuesta por Burstein y colaboradores es una de las más aceptadas y utilizadas. Tabla 2. Clasificación de los subtipos de CMTN de acuerdo a Burstein y colaboradores (Burstein et al., 2015). Se asume que, en el CMTN, por definición, no existe sobreexpresión de receptores estrogénicos, en referencia al receptor ER-α66, que es el marcador utilizado para establecer el diagnóstico de cáncer de mama ER+ o ER-. Sin embargo, curiosamente, en algunos casos de CMTN se produce sobreexpresión del receptor estrogénico ER-α36, que presenta efectos mitogénicos y no responde a la terapia habitual antiestrogénica (por ejemplo, con tamoxifeno). De hecho, se ha hipotetizado que la sobreexpresión de ER-α36 se puede relacionar con un aumento de la resistencia a la terapia antiestrogénica en neoplasias ER+ (Wang et al., 2015). Las mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2, cuya función permite reparar el ADN mediante recombinación homóloga cuando está dañado o inducir la apoptosis celular en caso de que la reparación no sea posible, son relativamente frecuentes en el CMTN, estimándose que están presentes en aproximadamente 1 de cada 5 pacientes (Yin et al., 2020),. Por este motivo, se ha propuesto que los inhibidores de la enzima poli ADP ribosa polimerasa (PARP), que inducen daños en el ADN que se acumulan en células con mutaciones en BRCA1/2 y acaban conduciendo a la muerte celular, podrían ser un tratamiento de especial utilidad en estos casos. Sin embargo, los inhibidores de PARP no han mostrado una mejora significativa en pacientes con CMTN en comparación con el tratamiento estándar. Por ejemplo, en el ensayo OlympiAD, la SG de las pacientes tratadas con olaparib, el único inhibidor de PARP aprobado en España con indicación en cáncer de mama, fue de 19,3 meses frente a 17,1 meses (HR: 0,90; p= 0,513) en las pacientes que recibieron el tratamiento quimioterápico estándar (Barchiesi et al., 2021). Por todo lo anterior, el CMTN metastásico actualmente se considera incuraTrastuzumab deruxtecán y Sacituzumab govitecán en cáncer de mama
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