MEDICAMENTOS EN ESPAÑA 54 en el diagnóstico, en el tratamiento e incluso en el pronóstico del cáncer de mama. Los principales receptores hormonales de interés a este respecto son los de estrógenos y los de progesterona. Alrededor de tres cuartas partes de los carcinomas mamarios diagnosticados son positivos a receptores estrogénicos (RE+): tal hecho permitió abrir la vía terapéutica consistente en el uso de fármacos bloqueadores de los receptores de estrógenos, como tamoxifeno o fulvestrant, o la basada en la inhibición de la producción de estrógenos (inhibidores de la aromatasa), mediante fármacos como anastrozol, letrozol o exemestano. Los carcinomas RE+ tienen por lo general un mejor pronóstico que aquellos en los que no hay sobreexpresión de receptores hormonales estrogénicos (RE-), precisamente por esa posibilidad de la farmacoterapia dirigida. En los casos de tumores RE- localizados o localmente avanzados, el tratamiento farmacológico se basa en el empleo de agentes quimioterapéuticos citotóxicos (Tabla 1). Se pueden destacar por su uso en cáncer de mama los siguientes: • Antraciclinas como la doxorubicina y la epirubicina, que actúan como intercalantes, constituyen tratamientos de primera línea en el cáncer de mama, en monoterapia o combinadas con otros agentes como ciclofosfamida o 5-fluorouracilo. Hoy en día existen presentaciones de antraciclinas liposomales o pegiladas, lo cual ha permitido reducir su toxicidad cardiaca y mejorar el perfil general de efectos adversos. • Los taxanos, que actúan como antimitóticos por interferencia con los microtúbulos citoplasmáticos, son también de interés terapéutico en este tipo de neoplasias. Paclitaxel y docetaxel son fármacos muy activos en el cáncer de mama, con tasas de respuesta en monoterapia del 3545% y del 35-60%, respectivamente. • La capecitabina se metaboliza a 5-f luorouracilo, un inhibidor de la timidilato sintasa esencial para la síntesis de timidina, lo que interfiere en la síntesis de novo del ADN. Ha probado su capacidad para inducir una tasa de respuesta del 20% al 40% en monoterapia. Su combinación con docetaxel aumenta la eficacia. Con independencia de si hay o no una presencia relevante de receptores hormonales en las células tumorales, el pronóstico del cáncer de mama está fuertemente condicionado por la presencia o ausencia en la superficie de la célula tumoral del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), también denominado homólogo 2 del oncogén viral de la leucemia paneritroblástica (ErbB-2). Por ejemplo, los tumores de mama positivos para el receptor de hormonas (RH+) y negativos para el receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2-), que dependen de los estrógenos para su supervivencia y crecimiento2, tienen mejor pronóstico en estadios avanzados que el conjunto de cánceres de mama metastásicos, siendo la mediana de supervivencia global (en adelante, SG) en este subgrupo de entre 2,5-4 años; en la actualidad, aproximadamente un tercio de las pacientes con cáncer de mama metastásico RH+/HER2- están vivas más allá de los 5 años. El HER2 es un tipo de receptor transmembrana que pertenece a la familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGF, por sus siglas en inglés) y está también relacionado con la proliferación y la diferenciación celular, con un papel relevante en el desarrollo del tejido mamario. A pesar de que no se conocen ligandos de alta afinidad que se unan a los dominios extracelulares del receptor, sí se ha descrito su activación por unión a otros receptores de la misma familia (dimerización), lo que conduce a que se produzca la fosforilación de los dominios intracelulares a través de una tirosina cinasa (en adelante, TK) intrínseca. Esto deriva en la activación de diversas cascadas de señalización mediante segundos mensajeros, entre las que destacan las vías de las MAP cinasas y PI3 cinasas, responsables en buena medida de la función de proliferación y diferenciación celular. Sin embargo, la sobreexpresión del receptor HER2 en el cáncer de mama exacerba las funciones mencionadas, favoreciendo una elevada resistencia a la apoptosis en la célula tumoral, la proliferación y el desarrollo de metástasis. Esta sobreexpresión se produce en un 20-30% de los carcinomas mamarios diagnosticados y se asocia a un peor pronóstico por aumento de la agresividad tumoral y la frecuencia de recidivas y se asocia también a una menor supervivencia. La importancia terapéutica de este descubrimiento fue notable, dado que permitió inaugurar una nueva vía de tratamientos farmacoTrastuzumab deruxtecán y Sacituzumab govitecán en cáncer de mama Tabla 1. Agentes citotóxicos activos en cáncer de mama. Tomado de (Martínez-Jáñez et al., 2017). Antraciclinas: Doxorrubicina Epirubicina Antraciclinas liposomales Antimetabolitos: Metotrexato Pemetrexed Taxanos: Docetaxel Paclitaxel Paclitaxel albúmina Alcaloides de la vinca: Vinorelbina Vinblastina Vinflunina Complejos de platino: Carboplatino Cisplatino Agentes electrofílicos: Ciclofosfamida Fluoropirimidinas: Capecitabina 5-fluorouacilo Otros: Gemcitabina Etopósido Eribulina 2 En estos tumores los estrógenos permiten la proliferación celular a través de la estimulación de la progresión a través de la fase G1 del ciclo celular, donde el eje de señalización formado por la ciclina D1, la cinasa dependiente de ciclina (CDK) 4/6 y la proteína del retinoblastoma (pRB) tienen una importancia crucial.
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