MEDICAMENTOS EN ESPAÑA 48 Tirbanibulina en queratosis actínica de cáncer de piel, siendo los más comunes el CBC, el CCE y el melanoma. Se reportaron 23 casos de cáncer de piel en 19 pacientes, de los cuales 22 ocurrieron fuera del área de tratamiento y ninguno se consideró relacionado con el tratamiento, siendo la frecuencia de aparición similar en el brazo de TIRBA1% y en el brazo de placebo. Dado que el periodo de seguimiento, de hasta 12 meses, es demasiado breve para evaluar de manera exhaustiva la seguridad de tirbanibulina en cuanto a su potencial carcinogénico, se puede presuponer que en la mayor parte de los casos se trataba de neoplasias preexistentes al inicio del tratamiento. También se consideraron eventos de especial interés las reacciones locales de la piel. Las reacciones más frecuentes fueron el eritema y la descamación, especialmente en el brazo de TIRBA1% y en las primeras dos semanas de seguimiento (frecuencia máxima del 94% para el eritema y del 86% para la descamación, ambas en el día 8 de seguimiento). En cuanto al análisis estratificado por subgrupos, la incidencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento fue similar en los mayores y en los menores de 65 años (15% vs. 17%, respectivamente, en el brazo de TIRBA1% y 10% en el brazo de placebo en ambos subgrupos). Tampoco hubo diferencias relevantes de seguridad al tener en cuenta el sexo de los participantes ni la localización del tratamiento (cara o cuero cabelludo). Es preciso subrayar que la exposición sistémica tras el tratamiento tópico con tirbanibulina es baja, y por sus características farmacocinéticas no cabe esperar interacciones relevantes con otros medicamentos. Aspectos innovadores Tirbanibulina es un nuevo agente quimioterápico de uso tópico. Su eficacia antineoplásica se fundamenta en una unión directa a la tubulina que provoca una disrupción a nivel de los microtúbulos presentes en el citoplasma y, así, consigue la interrupción del ciclo celular y la apoptosis de las células, especialmente en aquellas con mayor capacidad proliferativa. En estudios in vitro se ha comprobado que el nuevo fármaco induce la detención del ciclo celular en fase G2/M y produce la activación de diferentes vías apoptóticas intrínsecas y extrínsecas; además, parece inducir la expresión del gen supresor de tumores p53 e interrumpir la señalización de la tirosina-cinasa Src. En base a estas acciones, el medicamento ha sido autorizado para el tratamiento tópico de la queratosis actínica no hiperqueratósica y no hipertrófica (grado 1 de Olsen) de la cara o del cuero cabelludo en adultos. Su aprobación se fundamentó en los similares resultados clínicos de dos estudios pivotales de fase 3, de diseño adecuado (y casi idénticos). En ellos, el tratamiento con una crema de tirbanibulina al 1% durante 5 días se mostró significativamente superior en eficacia a un placebo en pacientes con QA en cara o cuero cabelludo y un área corporal de 25 cm2 (N= 702). De acuerdo a los resultados del análisis agrupados de los dos estudios pivotales, la proporción de pacientes que alcanzó la remisión total de las lesiones al día 57 fue del 49% (vs. 9% con placebo), siendo más frecuente esa respuesta entre quienes presentaban lesiones faciales (56%) que en aquellos que presentaban lesiones en el cuero cabelludo (36%). Todos estos resultados alcanzaron significación estadística (p< 0,0001). Con el nuevo tratamiento una proporción importante de pacientes logró tasas de remisión de ≥ 75% del número de lesiones (72%), verificándose también en su conjunto una mejoría mayoritaria de las lesiones faciales (80% de pacientes con mejoría en el brazo de tirbanibulina frente al 20% en el brazo del placebo). Sin embargo, entre los que continuaron a la fase de seguimiento, se observó que la proporción de recurrencia o aparición de lesiones nuevas dentro del área de aplicación tras un año era del 73% (AEMPS, 2023). Por otra parte, el perfil toxicológico de tirbanibulina por vía tópica parece benigno, siendo un tratamiento bien tolerado. Los eventos adversos más frecuentes durante el tratamiento durante los ensayos pivotales fueron en general de carácter leve o moderado y no requirieron la discontinuación del tratamiento en ningún caso. Por su frecuencia, destacan entre las reacciones adversas ciertas reacciones locales en la piel, como la descamación y el prurito, con una alta incidencia (> 90% y > 80%, respectivamente). Se debe mencionar que, si bien el periodo de seguimiento no permite establecer una relación causa-efecto entre el tratamiento con tirbanibulina y la progresión de las lesiones de QA a determinados carcinomas no-melanoma, durante los ensayos clínicos se reportaron 23 casos de cáncer de piel, aunque solo uno de ellos se desarrolló en el área de tratamiento. Se comprende, pues, que por las propias características fisiopatológicas de la QA se requieren datos adicionales de seguridad
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