MEDICAMENTOS EN ESPAÑA 46 4 Bcl-2 es una familia de proteínas con función antiapoptótica, que regulan la muerte celular a través del control de la permeabilidad de lamembranamitocondrial. La hiperfosforilación produce su inactivación, favoreciendo así el proceso de apoptosis. 5 Aunque no fue un criterio de inclusión, en la práctica todos los participantes en los estudios pivotales presentaban QA de grado I en la escala de Olsen. Tirbanibulina en queratosis actínica inhibición no está totalmente esclarecido, se ha hipotetizado que podría producirse una inhibición directa a través de una unión fármaco-Src, pero también se podría producir una inhibición indirecta ejercida mediante la disrupción del tráfico celular como consecuencia de la disgregación de los microtúbulos. En ensayos in vitro se ha podido comprobar también que el tratamiento con tirbanibulina lleva a una hiperfosforilación de Bcl-24, a la activación de las vías apoptóticas intrínseca y extrínseca iniciadas por las caspasas 8 y 9 y a la activación de la caspasa 3, fundamental en la ejecución del proceso de muerte celular. Estos mecanismos se producen de manera preferente en las células con mayor tasa de proliferación, lo que implica una mayor selectividad del fármaco por las células tumorales. Aspectos moleculares Tirbanibulina estructuralmente es la N-bencil-2-(5-(4-(2-morfolinoetoxi)fenil)piridin-2-il)acetamida y se corresponde con la fórmula molecular C26H29N3O3. Su masa molecular es de 431’53 g/mol. La sustancia pura es un polvo cristalino blanco o blanquecino, no higroscópico, soluble en dimetilsulfóxido e insoluble en agua. Se trata de una sustancia aquiral y carente de estereocentros (Figura 4), para la cual sí se han identificado tres polimorfos, aunque en el proceso industrial de síntesis se produce la forma termodinámicamente más estable. Según se ha indicado, la actividad de tirbanibulina se relaciona con su capacidad de inhibir a la tubulina. Esta inhibición parece conseguirse mediante la unión al sitio de la colchicina en la interfase del dímero α,β-tubulina y a través de la formación de puentes de hidrógeno entre la β-tubulina y la amida y la piridina de tirbanibulina (Wang et al., 2021). Figura 4. Estructura química de tirbanibulina. Eficacia y seguridad clínicas La eficacia y seguridad del nuevo fármaco han sido contrastadas adecuadamente en dos ensayos pivotales de fase III –estudios KX01-AK-003 (en adelante, 003) y KX01-AK-004 (en adelante, 004)– con un diseño idéntico: doble ciego, aleatorizado, multicéntrico y controlado por placebo (vehículo sin principio activo). Cada estudio incluyó 351 participantes (702 en total) con QA en cara o cuero cabelludo, quienes fueron asignados al azar (1:1) a los dos brazos de tratamiento, administrándoseles tirbanibulina en crema al 1% o un placebo equivalente durante 5 días consecutivos y en un área corporal de 25 cm2. Constaron de dos fases: una primera de tratamiento y seguimiento, con 5 visitas médicas hasta el día 57, y una segunda fase de seguimiento de 12 meses, solo para los pacientes en remisión total tras la primera fase. Ambos estudios, aunque independientes entre sí, tuvieron los mismos criterios de inclusión y exclusión. Los participantes debían presentar un área afectada de hasta 25 cm2 (contigua) en la que hubiera entre 4 y 8 lesiones típicas, visibles y diferenciadas de QA5; además, en caso de estar en edad fértil debían comprometerse a usar métodos anticonceptivos de alta eficacia antes, durante y después del estudio. Se excluyeron sujetos que usaban tratamientos concomitantes para la QA de tipo cosmético o quirúrgico, así como farmacoterapia
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