REVISIÓN 24 Nuevos medicamentos en 2022 independiente del tratamiento previo y concomitante; además, se mantiene a largo plazo: tras 25-30 meses reduce la frecuencia de crisis en un 76% y hasta un 20% de los pacientes están libres de crisis. Por otra parte, el perfil toxicológico del nuevo fármaco es dependiente de la pauta posológica, similar al de otros antiepilépticos y con una tolerabilidad similar a placebo. Las reacciones adversas más frecuentes (> 10%) se relacionan con el sistema nervioso central –somnolencia, mareo, fatiga y cefalea–, en su mayoría leves-moderadas y de corta duración; entre las graves (14%), destacan la ataxia, los mareos y la somnolencia como principales causas de discontinuación. Una titulación lenta del fármaco desde una dosis inicial baja minimiza el riesgo de DRESS. Habiéndose solo investigado frente a placebo, no se dispone de comparaciones directas de cenobamato con otros antiepilépticos. Las comparaciones indirectas podrían sugerir que la tasa de pacientes libres de crisis (≈20%) supera la observada en los ensayos con otros fármacos anticrisis usados en epilepsia focal (< 7%), como lacosamida, eslicarbazepina, lamotrigina o los más recientes brivaracetam o perampanel; de forma similar, las altas tasas de retención con cenobamato a largo plazo (cercanas al 60% a los 6 años) serían superiores a las descritas para otros fármacos anticrisis. En definitiva, los adultos con crisis de inicio focal farmacorresistentes –que no hayan conseguido un control adecuado o no toleren al menos 2 líneas previas (una primera monoterapia y una segunda con otra opción de monoterapia o con una primera adyuvancia)– se podrán beneficiar del uso diario por vía oral de cenobamato como alternativa en una 3ª línea de tratamiento como primera o segunda adyuvancia; muy probablemente, tras el uso de un antiepiléptico de 3ª generación (como brivaracetam, perampanel, eslicarbazepina o lacosamida). Cenobamato no incorpora un mecanismo de acción novedoso en la indicación ni parece suponer un cambio de paradigma en el abordaje de la epilepsia, pero sí va a cubrir una laguna terapéutica por tratarse del primer medicamento específicamente autorizado para el tratamiento concomitante tras el fallo de 2 o más fármacos. Su lenta titulación y el hecho de no estar disponible en formulación intravenosa impiden su empleo en situaciones de urgencias. TRASTORNO DEPRESIVO MAYOR ESKETAMINA ▼SPRAVATO (Janssen-Cilag) PAM 459 Esketamina es un nuevo antidepresivo que, desde un punto de vista químico, es el enantiómero S de la ketamina. Su acción se media por un antagonismo no selectivo y no competitivo del receptor ionotrópico NMDA de glutamato, que produce un aumento transitorio de la liberación de glutamato y una mayor estimulación de su receptor AMPA. Así, puede contribuir al restablecimiento de la función sináptica en las regiones cerebrales implicadas en la clínica de la depresión. En base a ello, el medicamento ha sido autorizado para el tratamiento por vía intranasal, en combinación con un ISRS o IRSN, de adultos con trastorno depresivo mayor (TDM) resistente al tratamiento, que no han respondido al menos a dos tratamientos diferentes con antidepresivos en el episodio depresivo moderado o grave actual. También se indica, coadministrado con antidepresivos orales, en el tratamiento agudo a corto plazo en adultos con un episodio de TDMmoderado-grave, para la rápida reducción de los síntomas depresivos que se consideran emergencia psiquiátrica según criterio clínico. El balance beneficio-riesgo de esketamina –adicionada a un antidepresivo oral de nuevo inicio– se ha evaluado en hasta 5 ensayos clínicos aleatorizados de fase 3 que enrolaron a más de 1.800 pacientes adultos con depresión moderada-grave resistente al tratamiento con al menos dos fármacos antidepresivos. Tres de los estudios fueron a corto plazo (4 semanas) con un diseño similar: doble ciego y controlados con un placebo equivalente. En uno de ellos demostró una eficacia significativa, con una diferencia entre tratamientos de -3,5 puntos en el cambio de la escala MADRS al día 28 (variable principal), lo que se considera clínicamente relevante, pero de efecto modesto; en los otros dos estudios a corto plazo no se alcanzó significación estadística, lo que genera incertidumbre por la inconsistencia de los resultados. Entre los estudios de mayor duración destaca un estudio de prevención de recaídas en el que se probó que la adición de esketamina al tratamiento de referencia y su continuación en el tiempo era superior a placebo en la prolongación del tiempo hasta la recaída, con una reducción de un 51% del riesgo de recaída y un evento prevenido por cada 6 pacientes tratados. Por último, su indicación en urgencia psiquiátrica se basó en dos estudios de fase 3 a corto plazo (4 semanas), donde se verificó una eficacia antidepresiva consistente (diferencia de -3,8 puntos frente a placebo en la escala MADRS) y significativa tras las primeras 24 h desde la administración, mayor incluso en pacientes con intentos de suicidio previo. No obstante, su eficacia a largo plazo en la prevención del suicidio no ha sido establecida. En términos de seguridad, un amplio porcentaje de pacientes notifica algún evento adverso posiblemente relacionado con el fármaco (58-78% vs. 4664% con placebo), pero la gran mayoría son leves-moderados y autolimitados. Esketamina Ketamina
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