23 REVISIÓN Nuevos medicamentos en 2022 SISTEMA MUSCULOESQUELÉTICO OSTEOPOROSIS EN MUJERES POSMENOPÁUSICAS ROMOSOZUMAB ▼EVENITY® (UCB Pharma) PAM 458 Romosozumab es un nuevo anticuerpo monoclonal que se une selectivamente a la esclerostina e impide la función normal de esta proteína (inhibir la proliferación y la función de los osteoblastos), ejerciendo un doble efecto: aumenta la formación de hueso y disminuye la resorción ósea. Por tanto, produce aumentos rápidos en la masa ósea y mejoras en su estructura y resistencia, lo cual ha sido la base para la autorización del medicamento en el tratamiento por vía subcutánea de la osteoporosis grave en mujeres posmenopáusicas con un elevado riesgo de fractura. Se debe instaurar una suplementación diaria de calcio y vitamina D. En un ensayo pivotal de fase 3, que incluyó a pacientes mayores (media de 74 años de edad) con osteoporosis grave y antecedentes de fracturas por fragilidad (N > 4.000), el tratamiento de 12 meses con el fármaco probó su superioridad frente a alendronato semanal, en ambos casos seguido de otros 12 meses de terapia con alendronato. Se evidenció una reducción significativa de la tasa de fracturas vertebrales: a los 24 meses, redujo el riesgo relativo de fracturas a la mitad (tasa de 4,1% vs. 8,0% con alendronato). El análisis primario, tras un seguimiento de 33 meses, reveló también un descenso en la incidencia de fracturas clínicas (9,7% vs. 13%) y de fracturas de cadera (2,0% vs. 3,2%), asociados a una mejora sustancial de la densidad mineral ósea. Un segundo estudio comparado con placebo en pacientes con osteoporosis más leve (N > 7.000) reflejó que el tratamiento con romosozumab por 12 meses seguido del mismo tiempo con denosumab reduce la incidencia de fracturas vertebrales tras 2 años (0,6% vs. 2,5% con placebo), pero no de fracturas clínicas o de cadera. En términos de seguridad, su perfil toxicológico se asocia con la incidencia de infecciones, como nasofaringitis (14%), artralgia (12%) o reacciones de hipersensibilidad (7%). No obstante, el signo de seguridad más importante es el aumento relativo (+70%) del riesgo de eventos cardiovasculares graves (ictus e infarto de miocardio) y una mayor mortalidad asociada, lo que contraindica su uso ante antecedentes cardiovasculares y obliga a evaluar de forma individualizada cada caso; pese a todo, se esperarían 2 eventos cardiovasculares graves adicionales –sobre todo, ictus o infarto– por cada 1.000 pacientes tratadas. Estos motivos hicieron que la EMA rechazara inicialmente la solicitud de autorización de este medicamento. En definitiva, romosozumab inaugura una vía terapéutica en osteoporosis grave y su uso durante un año ha probado cierto beneficio por periodos de hasta 3 años en pacientes con alto riesgo de fractura. El mayor interés de su uso radicaría en su capacidad de reducir la incidencia de fracturas de cadera –las fracturas osteoporóticas de mayor impacto clínico y mortalidad–, pero la magnitud del efecto parece moderada. Por tanto, la dudosa relevancia clínica de los efectos observados, junto a las incertidumbres de la seguridad cardiovascular y de su efecto a largo plazo, ponen en entredicho su grado de innovación. Teniendo en cuenta que en la indicación se dispone de alternativas con un perfil diferente pero mejor conocidas (sobre todo, los bisfosfonatos alendronato, risedronato o zoledronato), que no se han probado ventajas en adherencia terapéutica para el nuevo fármaco, y que tras los 12 meses de tratamiento se requiere continuar con un tratamiento anti-resortivo, no parece que vaya a suponer un cambio de paradigma en el tratamiento de la osteoporosis. No ha sido financiado en España para su uso en el Sistema Nacional de Salud. SISTEMA NERVIOSO EPILEPSIA FOCAL REFRACTARIA CENOBAMATO ▼ONTOZRY (Angelini Pharma) PAM 459 Cenobamato es un nuevo antiepiléptico cuyo mecanismo de acción no ha sido del todo dilucidado. Se ha postulado que ejerce una acción dual: actúa como modulador alostérico positivo del receptor del canal iónico del GABA (GABAA) y bloquea e inactiva de forma más prolongada los canales de Na+, consiguiendo reducir la excitabilidad neuronal y la descarga repetitiva. El medicamento ha sido autorizado para el tratamiento concomitante por vía oral de las crisis de inicio focal con o sin generalización secundaria en adultos con epilepsia que no han sido controlados de forma adecuada a pesar del tratamiento previo con al menos 2 antiepilépticos. Los resultados de dos estudios de fase 2 de similar diseño, uno pivotal y otro de soporte, han revelado que la adyuvancia con cenobamato durante un mantenimiento de 6-12 semanas a dosis fija –tras un periodo de titulación previo– se asocia con una alta tasa de pacientes respondedores (50-64%), significativamente superior a placebo (20-27%), y con una marcada reducción en la frecuencia de crisis, también significativa respecto a placebo (de -55% a -63% vs. -22% a -27%). En la fase de extensión del estudio pivotal se probó que su eficacia es consistente en los distintos subgrupos de pacientes e Cenobamato
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