15 REVISIÓN Nuevos medicamentos en 2022 derados, lo cual determina una baja tasa de abandonos del tratamiento por motivos de seguridad (en torno al 2%). En la línea de otras proteínas terapéuticas frente a patologías con componente inflamatorio, con el uso de tralokinumab destacan por su frecuencia reacciones adversas como infecciones del tracto respiratorio superior (23%; mayoritariamente víricas, como resfriado común), reacciones en el punto de inyección (7%; como dolor y enrojecimiento) o conjuntivitis. El riesgo de reacciones alérgicas e inmunogenicidad parece bajo y sin relevancia clínica. No parece que el nuevo fármaco incorpore un grado reseñable de novedad mecanística respecto al ya comercializado dupilumab (monoclonal dirigido a la subunidad α del receptor de IL-4), el cual inhibe tanto las vías de la inflamación tipo 1 (mediadas por la formación del dímero IL-4Rα/γc) como las de tipo 2 (mediadas por el dímero IL-4Rα/IL-13Rα). No se dispone de comparaciones directas entre ambos, ni tampoco entre tralokinumab y otros fármacos dirigidos de uso sistémico, como baricitinib o upadacitinib, pero las comparaciones indirectas sugerirían que tralokinumab no es superior a los anteriores. A falta de conocer las consideraciones del IPT, todo apunta a que el nuevo fármaco, también en investigación en asma, se posicionará como una alternativa a dupilumab en el tratamiento sistémico biológico de novo tras fracaso del tratamiento tópico en casos moderados-graves de DA, de especial interés en pacientes con respuesta inadecuada o intolerancia a ciclosporina. Dupilumab ya ha demostrado su efectividad en vida real y será probablemente la primera opción en ese contexto terapéutico hasta que se disponga de datos comparativos. Además, se requieren estudios a largo plazo que esclarezcan el beneficio-riesgo de tralokinumab con el uso prolongado que previsiblemente requerirá una enfermedad de curso crónico-recurrente como la DA. PREPARADOS HORMONALES SISTÉMICOS SÍNDROME DE CUSHING ENDÓGENO OSILODROSTAT ▼ISTURISA® (Recordati Rare Diseases) PAM 455 Osilodrostat es un nuevo inhibidor potente y selectivo de la 11β-hidroxilasa (CYP11B1), enzima responsable de la etapa final de la biosíntesis de cortisol en la glándula suprarrenal, de modo que reduce los niveles de cortisol sanguíneos; además, inhibe la acción de la enzima 18-hidroxilasa (CYP11B2), reduciendo la síntesis –y los niveles– de aldosterona. El medicamento, designado como huérfano, ha sido autorizado para el tratamiento por vía oral (dos veces al día) del síndrome de Cushing endógeno (SCE) en adultos. Su autorización se ha sustentado en los datos clínicos de un ensayo pivotal de fase 3 (N= 137), en el que, a la semana 34, al final de la fase de retirada aleatorizada, la administración de osilodrostat aportó una respuesta completa –niveles de cortisol libre urinario en el rango de la normalidad– en el 86% de los pacientes; esta proporción casi triplica a la de pacientes con respuesta en el brazo con placebo (29%), lo que supone una probabilidad 14 veces mayor de alcanzar la respuesta (OR= 13,7; p< 0,001). El tiempo medio hasta la respuesta con el nuevo fármaco es de 41 días, manteniéndose la eficacia al menos hasta la semana 48 de tratamiento, cuando son respondedores dos tercios de los pacientes. También hubo una mejora de los signos y síntomas cardiovasculares, metabólicos y físicos relacionados con el síndrome de Cushing, así como en las escalas de calidad de vida. Por otra parte, el perfil toxicológico del fármaco, aunque clínicamente manejable con ajustes posológicos y en línea con lo descrito para otros fármacos aprobados en su indicación, es importante: todos los pacientes sufren al menos un evento adverso y los graves se consideran relacionados con el fármaco en el 30-40% de los pacientes; la tasa de discontinuación del tratamiento es del 10%. Los eventos adversos más frecuentes son los trastornos del tracto gastrointestinal (67-68%, sobre todo náuseas y vómitos), las infecciones (67-74%) y otras reacciones adversas inespecíficas (65-79%, incluidas fatiga, edema y cefalea). Más de la mitad de los pacientes notifican casos de hipocortisolismo (52%, mayoritariamente insuficiencia suprarrenal), quizás con mayor riesgo que otros anticorticosteroides, por lo que requerirá de controles periódicos. No obstante, se entiende que el perfil de eventos adversos se deberá principalmente a la propia enfermedad de base. En ausencia de datos a largo plazo y de comparaciones directas con otras opciones aprobadas en el SCE (ketoconazol y metirapona), a pesar de que las comparaciones indirectas apuntan a una superioridad en eficacia, el nuevo fármaco se posiciona por ahora como como una opción más en la farmacoterapia del SCE, pero como alternativa tras el fracaso o contraindicación a ketoconazol o metirapona, balanceando los posibles eventos adversos según la situación del paciente. Dado que no incorpora una novedad reseñable en el plano mecanístico y que el tratamiento del síndrome de Cushing no incluye habitualmente la farmacoterapia en las primeras líneas (que serían la cirugía y la radioterapia), se comprende que osilodrostat no va a modificar sustancialmente la terapéutica estándar. Osilodrostat
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