13 REVISIÓN Nuevos medicamentos en 2022 línea, pero se trata de un tratamiento sintomático, no curativo, que se establecerá por periodos prolongados y no parece aportar ningún elemento sustancial de innovación terapéutica en la enfermedad de Wilson. SISTEMA CARDIOVASCULAR HIPERCOLESTEROLEMIA PRIMARIA O DISLIPEMIA MIXTA ÁCIDO BEMPEDOICO ▼NILEMDO® (Daiichi Sankyo) PAM 454 El ácido bempedoico es un nuevo profármaco que, al activarse por unión a la coenzima A, actúa como inhibidor competitivo de la enzima adenosina trifosfato-citrato liasa, de modo que inhibe la síntesis de colesterol en el hígado y reduce sus niveles intracelulares, así como los de colesterol-LDL en plasma. El medicamento ha sido autorizado para el tratamiento diario por vía oral de pacientes adultos con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar) o dislipidemia mixta, como adyuvante a la dieta, bien en combinación con una estatina sola o con una estatina y otros tratamientos hipolipemiantes en pacientes que no puedan alcanzar sus objetivos de c-LDL con la dosis máxima tolerada de una estatina; también se ha aprobado en monoterapia o en combinación con otros tratamientos hipolipemiantes en pacientes intolerantes o con contraindicación al uso de estatinas. En un total de 4 ensayos pivotales de adecuado diseño (N> 3.600) ha demostrado un efecto hipolipemiante moderado. En pacientes con alto riesgo cardiovascular, su asociación a dosis máximas de estatinas redujo significativamente los niveles de c-LDL a las 12 semanas de tratamiento, en mayor medida que placebo (diferencia de -18%)2, y permitió a una mayor proporción de pacientes llegar al objetivo de < 70 mg/ dl (29% vs. 8%); también probó su eficacia en este grupo de pacientes en combinación con dosis fijas con ezetimiba (reducción de c-LDL en -38% de diferencia con placebo). En pacientes intolerantes a las estatinas, la administración de ácido bempedoico indujo un descenso sustancial en los niveles medios de c-LDL a los 3 meses, con un -25% de diferencia respecto a placebo. Además, redujo globalmente los niveles de colesterol no HDL, de apolipoproteína B y de colesterol total, con una eficacia consistente en todos los subgrupos de pacientes, que se mostró máxima tras 1 mes y se mantuvo en niveles similares durante periodos de al menos 1 año. En términos de seguridad, se trata de un fármaco con un perfil toxicológico relativamente benigno y manejable clínicamente. La incidencia de reacciones adversas es baja y similar al uso de placebo, siendo en su mayoría leves-moderadas, por lo que la tasa de interrupción del tratamiento es también baja. Sobresalen por su frecuencia (< 5%) las siguientes reacciones adversas: hiperuricemia, mialgias, espasmo muscular, diarrea y cefalea. Se ha descrito una mayor incidencia de alteraciones hepáticas y renales, pero no parecen tener una gran relevancia clínica. No se ha confirmado aún la eficacia del fármaco sobre la incidencia de eventos cardiovasculares y la morbi-mortalidad asociada. Ese objetivo clínico sí ha sido probado, en cambio, con el uso de estatinas, ezetimiba y los inhibidores de PCSK9 (evolocumab y arilocumab); las comparaciones indirectas con estos últimos apuntan a una inferioridad del ácido bempedoico. Tampoco se conoce su balance beneficio-riesgo en tratamientos de más de 1 año, por lo que habrá que esperar a los resultados de los estudios ahora en marcha para sacar conclusiones sólidas. En definitiva, pese a que incorpora un novedoso mecanismo de acción y es bien tolerado, el beneficio clínico esperable con el nuevo fármaco es modesto. Su adición a la terapia intensiva con estatinas y ezetimiba permitiría rescatar a un 15-20% de pacientes de alto riesgo adicionales, si los niveles de c-LDL están < 20% por encima del nivel objetivo; y en pacientes intolerantes a estatinas, su uso junto a ezetimiba podría favorecer una reducción de c-LDL un 20-30% adicional (insuficiente en la mayoría de pacientes de alto riesgo). El ácido bempedoico se posicionará, pues, como una alternativa terapéutica en tercera línea de tratamiento, sobre todo en pacientes no candidatos al uso de inhibidores de PCSK9. No parece incorporar cambios sustanciales en la terapéutica estándar de la hipercolesterolemia. INSUFICIENCIA CARDIACA VERICIGUAT ▼VERQUVO® (Bayer) PAM 460 Se recomienda consultar el artículo monográfico sobre vericiguat que se publica en este mismo número. SÍNDROME DE QUILOMICRONEMIA FAMILIAR VOLANESORSÉN ▼WAYLIVRA® (Akcea Therapeutics) PAM 455 Volanesorsén es un nuevo oligonucleótido antisentido diseñado específicamente para unirse al ARNm e inhibir la síntesis de la apolipoproteína C-III (apoC-III), de modo que favorece el aclaramiento hepático de los quilomicrones y otras lipoproteínas ricas en triglicéridos. Designado como huérfaÁcido bempedoico
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