460 Vol. 47 / Enero-febrero 2023 Panorama Actual del Medicamento Publicación del Consejo General de Colegios Farmacéuticos Acné: causas y tratamiento 27 Farmacovigilancia: medidas para evitar malformaciones congénitas con talidomida 104 La estabilidad de las fórmulas magistrales (I) 119 Vacunas del viajero 126 Plantas medicinales: el potencial terapéutico de Curcuma longa y curcumina 138 Tirbanibulina (▼Klisyri®) en queratosis actínica Trastuzumab deruxtecán (▼Enhertu®) y sacituzumab govitecán (▼Trodelvy®) en cáncer de mama Vericiguat (▼Verquvo®) en insuficiencia cardiaca crónica Nuevos medicamentos en 2022
Núm. 460 Panorama Actual del Medicamento. 2023; 47 (460): 1–148 DIRECTORA Ana Isabel López-Casero Beltrán EDITOR CIENTÍFICO Carlos Fernández Moriano REDACCIÓN Joel Alves Antonio Blanes Pablo Caballero Benjamín Cid Juan Manuel Costoso Luis M. Díez Tamara Dorado Iván Espada Cristina Fernández Daniel Fernández Victoria Fernández Buensuceso Fernández del Pozo MARKETING Tomás Bobillo Carlos Jardón EDICIÓN Consejo General de Colegios Farmacéuticos de España Villanueva, 11 – 3º, 28001 MADRID Teléf. 91 431 2560 Fax 91 432 8100 E-mail: congral@redfarma.org DEPÓSITO LEGAL Depósito Legal: M-19085-1977 ISSN: 0210-1394 DISEÑO Y MAQUETACIÓN Prodigioso Volcán IMPRIME Grupo Monterreina VERSIÓN ONLINE www.farmaceuticos.com/pam/ Soporte válido de revista nº 44 Jorge Gómez-Carpintero Marina González Juan Iniesta Inés Madurga Laura Martín Paula Mateos María Moreno Tamara Peiró Álvaro Salcedo Raquel Varas Elena Vega Silvia Martín Pilar Zandueta Consejo General de Colegios Farmacéuticos Farmacéuticos Ene. - feb. 2023
Editorial Queridos lectores, Inauguramos con estas líneas otro año editorial, el 47º en la vida de Panorama, agradeciéndoos sinceramente vuestra fidelidad al otro lado del papel (o la pantalla). La actualidad sanitaria del inicio de este 2023 ha venido cargado de novedades farmacoterapéuticas que iremos diseccionando en este número y venideros. Y algunas reentradas no tan novedosas: por ejemplo, el regreso de la talidomida, un fármaco que, por su teratogenicidad, ocasionó una grave crisis social a nivel internacional en los años 60 del siglo XX, cuando fue ampliamente usado para aliviar las náuseas y los vómitos asociados al embarazo. Ahora, tras décadas de investigación, la talidomida se ha autorizado para el tratamiento del mieloma múltiple, bajo condiciones específicas. Así, viene acompañada de un estricto Plan de Prevención del Embarazo y de un procedimiento de uso sometido a un Sistema de Acceso Controlado por la AEMPS, con el objetivo necesario de minimizar el riesgo de efectos adversos y garantizar su seguridad. Es una buena muestra del “reciclaje” de fármacos, o más bien, de la innovación incremental que representa el estudio de indicaciones a priori tan distantes. Y mientras algunos vuelven, hay otros que no llegan. Advertimos con angustia cómo los problemas de suministro de medicamentos se han convertido en un problema crónico de nuestro sistema sanitario. Bien es cierto que en aproximadamente 9 de cada 10 casos la sustitución por parte del farmacéutico permite garantizar la disponibilidad del tratamiento para el paciente, pero se pueden dar situaciones en las que el paciente necesita acceder a su medicación sin demora. En esos casos, la coordinación entre las farmacias resulta fundamental y, con esta idea en mente, el Consejo General viene impulsando durante varios meses la herramienta gratuita FarmaHelp, que permite a los farmacéuticos localizar el medicamento que el paciente necesita en cualquier farmacia de su entorno. Esta aplicación constituye un ejemplo interesante de aplicación de las nuevas tecnologías en beneficio de la ciudadanía y contribuye a aliviar los efectos perniciosos de los problemas de suministro. En otro orden de cosas, el 4 de febrero se celebraba el Día Mundial contra el Cáncer, efeméride de obligada mención. El lema elegido por la OMS para este año, Por unos cuidados más justos, hace referencia a las barreras que todavía existen para acceder al tratamiento oncológico, especialmente por motivos económicos, y que limitan la calidad de vida y el pronóstico de quienes sufren esta enfermedad. Si bien la supervivencia se ha duplicado en los últimos 40 años (tal y como informa la SEOM en su informe Cifras del cáncer en España en 2023), precisamente gracias a los avances en prevención, diagnóstico y tratamiento, es preciso recordar que en nuestro país la decisión sobre la financiación de un medicamento se demora de media más de 500 días desde su autorización, un retraso que repercute negativamente en la accesibilidad a los medicamentos más innovadores. Se requieren indudablemente medidas políticas que minimicen esta problemática. Entre los contenidos de este primer número de 2023, destacamos el artículo monográfico de apertura, que compila y revisa las opciones innovadoras incorporadas al arsenal terapéutico en nuestro país el año pasado. Se complementa en su sección con una revisión sobre las principales causas y posibles terapias de una de las patologías dermatológicas de mayor impacto en la juventud, el acné. También se presenta la evaluación de cuatro nuevos fármacos, que incluyen dos prometedores inmunoconjugados indicados frente a distintos tipos de cáncer de mama –trastuzumab deruxtecán y sacituzumab govitecán–, y otros dos que comportan un menor grado de innovación en queratosis actínica –tirbanibulina– e insuficiencia cardiaca –vericiguat–. Esperamos que disfrutéis de la lectura. Recibid un afectuoso saludo.
Índice I MONODOSIS • El índice de masa corporal, con implicaciones en la seguridad clínica de la inmunoterapia 4 • Los hitos científicos más relevantes de 2022 4 • ¿Puede el uso de antidepresivos reducir el efecto de los antibióticos? 5 II REVISIÓN • Nuevos medicamentos en 2022 6 • Acné: causas y tratamiento 27 • El regreso de la talidomida 35 III MEDICAMENTOS EN ESPAÑA EVALUACIÓN DE NUEVOS FÁRMACOS • Tirbanibulina (▼Klisyri®) en queratosis actínica 42 • Trastuzumab deruxtecán (▼Enhertu®) y sacituzumab govitecán (▼Trodelvy®) en cáncer de mama 52 • Vericiguat (▼Verquvo®) en insuficiencia cardiaca crónica 64 MEDICAMENTOS CON NUEVOS PRINCIPIOS ACTIVOS O BIOSIMILARES 73 ESTADÍSTICA DE ALTAS Y BAJAS, COMPOSICIÓN, PRECIO Y CARACTERÍSTICAS DE MEDICAMENTOS EN 2022 76 GASTO PÚBLICO EN PRODUCTOS FARMACÉUTICOS Y SANITARIOS 77 VARIACIONES EN MEDICAMENTOS PREVIAMENTE COMERCIALIZADOS • Cambios de nombre 78 • Cambios de laboratorio titular de autorización 78 ALERTAS Y COMUNICACIONES DE LA AEMPS • Alertas de seguridad 83 • Alertas de calidad 84 • Problemas de suministro de medicamentos 86 IV MEDICAMENTOS EN LA UNIÓN EUROPEA Y ESTADOS UNIDOS NUEVOS FÁRMACOS AUTORIZADOS EN LA UE Y EE.UU. 95 DESIGNACIÓN Y AUTORIZACIÓN DE MEDICAMENTOS ESPECIALES EN LA UE
• Medicamentos de terapias avanzadas 99 • Medicamentos huérfanos 102 V FARMACOVIGILANCIA • Comercialización de talidomida: programa de prevención de embarazo y sistema de acceso controlado para evitar malformaciones congénitas 104 • Levotiroxina: interferencia de la biotina con pruebas de laboratorio de función tiroidea 108 • Información de seguridad procedente de la evaluación periódica de datos de farmacovigilancia que decide el PRAC 110 • Los CDC y la FDA identifican una señal preliminar de seguridad de la vacuna Comirnaty® bivalente para personas mayores de 65 años 115 • La FDA investiga el riesgo de hipocalcemia grave en pacientes de diálisis que reciben Prolia® (denosumab) 117 VI FORMULACIÓN • La estabilidad de las fórmulas magistrales (I) 119 VII VACUNAS • Vacunas del viajero 126 VIII FARMACOECONOMÍA • Determinación del precio para que cenobamato sea una alternativa coste-eficiente en España 133 • Valor y precio de los fármacos multiindicación indicados para el cáncer en EE.UU., Alemania, Francia, Inglaterra, Canadá, Australia y Escocia 134 • Análisis de costes asistenciales incurridos en los hospitales regionales en Andalucía durante la pandemia de COVID-19 135 IX PLANTAS MEDICINALES • Potencial terapéutico de Curcuma longa y su principal componente activo, la curcumina 138 X FORMACIÓN CONTINUADA • Medicamentos autorizados con cannabinoides y derivados 146
4 Monodosis EL ÍNDICE DE MASA CORPORAL, CON IMPLICACIONES EN LA SEGURIDAD CLÍNICA DE LA INMUNOTERAPIA El índice de masa corporal (IMC) es una medida de la relación entre el peso y la estatura que se utiliza habitualmente como indicador de la idoneidad del peso de un individuo. Se calcula dividiendo el peso en kilogramos entre el cuadrado de la estatura en metros. La OMS estima que la obesidad (IMC ≥ 30) se ha triplicado desde 1975 y calcula que hay aproximadamente 2.000 millones de personas con sobrepeso en el mundo (IMC entre 25 y 30). El sobrepeso y la obesidad tienen numerosas consecuencias sobre la salud, aumentando el riesgo de muerte y de múltiples enfermedades, como las relacionadas con el aparato cardiovascular, la diabetes o determinados tipos de cáncer. Pero, además de su relación con el estado de salud, el peso corporal también puede afectar a la acción de los fármacos. Por ejemplo, en ciertos casos, como ocurre con algunos antibióticos usados en el ámbito hospitalario, la dosis se ajusta en función del peso ideal y no del peso real. En el caso de los quimioterápicos, que habitualmente se dosifican de acuerdo a la superficie corporal, puede ser necesario establecer ajustes en la dosis cuando se administran a pacientes obsesos. Una nueva investigación ha analizado ahora el posible aumento de riesgo (en términos de razón de probabilidades –odds ratio, OR) de aparición de eventos adversos del sistema inmunitario (EASI) en pacientes con sobrepeso y cáncer avanzado tratados con nivolumab en monoterapia o con un régimen combinado de nivolumab e ipilimumab. Fue un estudio retrospectivo en el que se incluyó a 3.772 pacientes (69% varones) con diferentes tipos de tumores y una edad mediana de 61 años. Sus hallazgos indican que, en el caso de los pacientes que recibieron nivolumab en monoterapia, la incidencia general de EASI fue superior en pacientes obesos (OR: 1,71; IC95%: 1,38-2,11) frente a aquellos con peso normal o bajo, aumentando la probabilidad de sufrirlos en más de un 70%. Sin embargo, la incidencia de los EASI de grado 3 o 4 fue similar en ambos casos, aunque en el subgrupo de mujeres con sobrepeso sí se reportó un incremento del riesgo de este tipo de eventos adversos graves (OR: 1,73; IC95%: 1,07-2,79). En aquellos pacientes que recibieron el régimen combinado de inmunoterápicos no se encontraron diferencias en la incidencia de EASI en función del IMC. Conviene recordar que el propio hecho de tener un peor estado de salud generalmente descarta la participación de personas obesas en ensayos clínicos, lo cual impide conocer la existencia de un perfil de eficacia y seguridad diferencial de acuerdo al IMC. A pesar de que este estudio no permite extrapolar a la población general conclusiones respecto a la seguridad de otros fármacos usados en inmunoterapia, el aumento observado del riesgo de eventos adversos en pacientes obesos sí que invita a profundizar en el conocimiento sobre el mecanismo a través del cual se produce tal aumento. McQuade JL, Hammers H, Furberg H, Engert A, André T, Blumenschein G Jr et al. Association of Body Mass Index With the Safety Profile of Nivolumab With or Without Ipilimumab. JAMA Oncol. 2023; 9(1): 102-11. DOI: 10.1001/ jamaoncol.2022.5409. LOS HITOS CIENTÍFICOS MÁS RELEVANTES EN 2022 Desde la perspectiva sanitaria, el año 2022 ha estado marcado por un progresivo retorno a la normalidad previa a la pandemia provocada por la COVID-19 gracias a la disminución de la gravedad de la enfermedad como consecuencia del alto grado de inmunización proporcionado por las vacunas. De forma paralela, durante el pasado año se han producido numerosos progresos en el mundo científico, más allá del Medicamento, que de un modo u otro redundan en el beneficio de la humanidad. A este respecto, la revista Science1 ha divulgado algunos de los hitos científicos más destacados del año 2022 en un artículo publicado a modo de resumen anual. Entre ellos, destaca la misión del telescopio espacial James Webb, que tras un desarrollo internacional ( junto a la NASA han participado las agencias espaciales europea y canadiense) prolongado durante 20 años y con un coste de más de 10.000 millones de dólares, ha permitido obtener datos e imágenes de galaxias tal y como existían en los orígenes del Universo, hace 13.000 millones de años. Además del gran progreso que su construcción y lanzamiento han implicado, la capacidad del telescopio para obtener información de galaxias primitivas, formadas poco después del Big Bang, se espera que permita comprender la formación y evolución de las estrellas y planetas. Otros hallazgos de gran interés (y sus potenciales aplicaciones) que merecen una lectura detenida son los siguientes: 1 Artículo disponible en: https://www.science.org/content/article/breakthrough-2022.
MONODOSIS 5 • La obtención de una variedad perenne de arroz (PR23) que no requiere volver a ser sembrada cada temporada. Este nuevo cultivo es resultado de un cruce que se ha perfeccionado durante décadas entre una variedad comercial de arroz y un tipo de arroz salvaje perenne y que podría permitir abaratar el coste del producto y, sobre todo, ahorrar un arduo trabajo que habitualmente realizan mujeres y niños en muchas zonas del globo. • Los avances de la inteligencia artificial han permitido crear imágenes sorprendentemente realistas y detalladas a partir de una breve descripción en texto mediante un software llamado DALL-E 2. • A pesar de que habitualmente clasificamos a las bacterias como microorganismos, es decir, como seres vivos que únicamente se pueden observar mediante un microscopio, se ha descubierto una bacteria visible a simple vista, denominada Thiomargarita magnifica, con una longitud media de un centímetro. • La recta final del desarrollo de vacunas frente al virus respiratorio sincitial (VRS), que en niños y ancianos puede provocar una enfermedad denominada bronquiolitis potencialmente letal, especialmente en los niños más pequeños. • La asociación entre el conocido como “virus de la enfermedad del beso” (virus de Epstein-Barr), que tras la infección queda latente en el organismo, y la esclerosis múltiple. En un análisis de cientos de muestras procedentes de militares estadounidenses se observó que todos aquellos que desarrollaron esclerosis múltiple presentaban el virus. Este descubrimiento podría permitir desarrollar tratamientos anti-esclerosis específicamente contra el virus. • La presencia y ausencia de genes que delatan los estragos que la peste negra causó en Europa hace 700 años. Se ha detectado una variante genética, ERAP2, que protegía frente a la enfermedad y que hoy todavía está presente en un 45% de la población británica. Actualmente, en ausencia de brotes de peste, esta variante resulta menos útil desde el punto de vista biológico, e incluso parece aumentar la susceptibilidad a ciertas enfermedades autoinmunes. • El desvío de un asteroide a través de una colisión controlada con el satélite denominado DART (Double Asteroid Redirection Test) que sirve como ensayo para un hipotético futuro en el que la humanidad se vea acechada por el posible impacto de un gran asteroide. • La reconstrucción del ecosistema de hace 2 millones de años a partir de pequeños fragmentos de ADN presentes en huesos de mamut hallados en el permafrost del norte de Groenlandia. Los hallazgos revelan un clima relativamente cálido en el que abundaba la vegetación y la vida animal. ¿PUEDE EL USO DE ANTIDEPRESIVOS REDUCIR EL EFECTO DE LOS ANTIBIÓTICOS? La resistencia a los antibióticos constituye actualmente un problema de salud global, que puede afectar a cualquier persona en cualquier parte del mundo y que supone uno de los principales desafíos tanto para la investigación sanitaria como para los sistemas sanitarios. La OMS advierte de que enfermedades comunes que hoy son fácilmente curables con antibióticos son cada vez más difíciles de tratar, y algunas, como la gonorrea o la neumonía, pueden generar enfermedad severa. Pese a que sabemos que la causa principal de esta resistencia ha sido el exceso de uso que durante décadas se producido con los antibióticos, tanto en la población humana como en la sanidad animal, otros factores pueden agravar el problema. Y entre ellos parece encontrarse el uso de otro tipo de medicamentos. Concretamente, un equipo de científicos ha encontrado una asociación entre el consumo de medicamentos antidepresivos y una mayor resistencia a los antibióticos. Mediante ensayos in vitro expusieron a una cepa de E. coli habitualmente sensible a los antibióticos a distintas concentraciones de antidepresivos y, posteriormente, a distintos antibióticos. La exposición a antidepresivos indujo la aparición de resistencia a múltiples antibióticos (como amoxicilina, ciprofloxacino, eritromicina o cefalexina), especialmente con sertralina y duloxetina, que indujeron resistencia con dosis muy bajas. Si bien la obligatoriedad de la prescripción médica para la dispensación de medicamentos antimicrobianos en España pretende atajar una parte el problema, las resistencias ya adquiridas en el pasado por los principales microorganismos causantes de enfermedades y el desarrollo de nuevos mecanismos de resistencia, ocasionados por factores como el incumplimiento de la pauta posológica por parte de los pacientes o la instauración de tratamientos empíricos que pueden resultar no ser adecuados, obligan a reforzar la optimización del uso de estos fármacos. Mediante análisis fenotípicos y genotípicos se observó que la producción de especies reactivas de oxígeno y la expresión de bombas de eflujo fueron algunos de los mecanismos a través de los cuales se produjo la resistencia inducida por los antidepresivos. Es evidente que se requieren ensayos en humanos que analicen y confirmen in vivo el impacto real que este tipo de fármacos pueden tener sobre las bacterias presentes de forma normal y patológica en nuestro organismo, pero los hallazgos de este estudio ponen el foco sobre un asunto hasta ahora poco estudiado y cuya relevancia podría ser mayor de lo que hasta ahora se pensaba. Wang Y, Yu Z, Ding P, Lu J, Mao L, Ngiam L et al. Antidepressants can induce mutation and enhance persistence toward multiple antibiotics. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023; 120(5): e2208344120. DOI: 10.1073/pnas.2208344120.
REVISIÓN 6 Durante el año 2022, se registraron en España 1.144 nuevas presentaciones comerciales o formatos de medicamentos, tal y como se recoge en la Tabla 1, incluyendo el 90% de ellas principios activos previamente comercializados. El dato se alinea con la tendencia mostrada en los periodos analizados, en los últimos 45 años (Figura 1a) y en los últimos 10 años (Figura 1b). Cabe destacar, por ejemplo, que un total de 686 presentaciones corresponden a medicamentos genéricos, lo cual representa el 60% del total de nuevas presentaciones. Sin embargo, en el último año también se dieron de baja o anularon un total de 1.892 presentaciones, lo que arroja el mayor balance Resumen Como viene siendo habitual, inauguramos el primer número anual de Panorama Actual del Medicamento con un resumen de todos los medicamentos con nuevos principios activos comercializados por primera vez en España en el último año. Continuando la tendencia que marcó el 2021, y a pesar de la imperante pandemia por COVID-19, el recién terminado 2022 ha sido un año bastante prolífico en cuanto a la incorporación al arsenal terapéutico de innovaciones farmacológicas, habiéndose comercializado un total de 32 nuevos principios activos, solo 3 menos que el año previo, pero 21 más si se compara con el difícil 2020. Más de la mitad de los nuevos fármacos se enmarcan los grupos terapéuticos ATC L (14, terapia antineoplásica y agentes inmunomoduladores) y J (5, antiinfecciosos para uso sistémico); en línea con lo acontecido en el último lustro, la mayor parte de los nuevos principios activos se dirigen al tratamiento de patologías oncológicas o de naturaleza autoinmune, si bien desde 2021 la autorización de medicamentos frente a la COVID-19 también ha hecho crecer en abundancia el grupo de los antiinfecciosos. En el último año, además, se han incorporado un número no desdeñable (7) de principios activos en medicamentos designados como huérfanos. A nivel de volumen de medicamentos, hay que destacar que por cuarto año consecutivo se reduce el número de presentaciones de medicamentos comercializadas, pues en 2022 se han comercializado 1.144 nuevas presentaciones –tanto de nuevos principios activos como de los ya existentes– frente a las 1.892 que se han dado de baja. A finales del año, el mercado de medicamentos en España contaba con aproximadamente 18.800 formatos o presentaciones comerciales de medicamentos. En la última década se han incorporado 9.557 presentaciones, lo que supone un 51% del total disponibles, y han desaparecido 11.243, con un balance negativo de 1.202 formatos solo en los últimos 3 años, lo cual refleja la tendencia a la renovación del mercado de medicamentos. En cuanto al grado de innovación terapéutica, destaca sobremanera la comercialización y uso en España de la primera opción para el tratamiento por vía oral de la COVID-19 leve-moderada (Paxlovid®), que ofrece una ventana de oportunidad importante para prevenir casos graves, hospitalizaciones y muertes por la enfermedad. Adicionalmente, se ha comercializado lumasirán, un nuevo ARN pequeño de interferencia autorizado por vía subcutánea en pacientes con hiperoxaluria primaria de tipo 1 (HP-1) y que representa el primer tratamiento dirigido frente a la fisiopatología específica de la enfermedad. También merece una mención la comercialización de cabotegravir, el primer antirretroviral incluido en un medicamento inyectable, el cual presenta una posología muy ventajosa en comparación con otros tratamientos estándar y podría tener gran potencial en la profilaxis pre-exposición. Las principales características fármaco-clínicas de todos los nuevos principios activos de 2022 se resumen en el presente artículo. Fernández Moriano C. Nuevos Medicamentos en 2022. Panorama Actual Med. 2023; 47(460): 6-25 Nuevos medicamentos en 2022 Carlos Fernández Moriano Editor científico y coordinador de Panorama Actual del Medicamento. Email: cfmoriano@redfarma.org
7 REVISIÓN Nuevos medicamentos en 2022 negativo hasta ahora registrado en el número de medicamentos autorizados. A fecha de 31 de diciembre de 2022, se encontraban en situación de comercialización un total de 18.779 presentaciones comerciales de medicamentos. Por otro lado, durante los últimos 10 años se han incorporado al mercado 9.557 presentaciones, lo que supone el 50,9% del total disponible actualmente; no obstante, también desaparecieron 11.243 presentaciones, lo cual se traduce en un descenso neto de 1.686 presentaciones en ese periodo. La tendencia a la renovación viene determinada por el incremento del número de bajas respecto a periodos anteriores, que supera con creces al número de altas en los últimos 3 años, en los que ha habido un total de 1.202 más bajas que altas (Figuras 1b y 1c). En lo relativo a la composición cuantitativa de los nuevos medicamentos comercializados en 2022, el 83% de estos fueron monocomponente, un 14% contenían dos principios activos y el restante 3% eran medicamentos multicomponente (Figura 2a). En este sentido, parece evidente que se mantiene la tendencia hacia los medicamentos monocomponente, que suponen el 80% de los nuevos medicamentos comercializados en los últimos 10 años (Tabla 2 y Figura 2b). Tabla 1. Evolución de los nuevos medicamentos comercializados (formatos comerciales) en los últimos 10 años. 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 Mediana Año Altas Bajas Diferencia 1364 1056 812 570 895 873 880 827 1136 1144 888 1123 1455 911 809 869 838 929 949 1468 1892 939 241 -399 -99 -239 26 35 -49 -122 -332 -748 -52 Figura 1a. Evolución de los nuevos medicamentos (presentaciones) comercializados desde 1978. Figura 1b. Evolución de los nuevos medicamentos (presentaciones) comercializados en los 10 últimos años. Figura 1c. Evolución de la diferencia entre altas y bajas de medicamentos (presentaciones) en los 10 últimos años. Tabla 2. Evolución de la composición cuantitativa de los nuevos medicamentos en los últimos 10 años. Porcentaje de medicamentos con 1, 2 o más principios activos. 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 Mediana Año 1 PA 2 PA >2 PA 86% 79% 79% 80% 78% 80% 79% 85% 84% 83% 80% 12% 20% 16% 16% 19% 18% 15% 11% 13% 14% 16% 2% 1% 5% 4% 3% 2% 6% 4% 3% 3% 3% * PA: principio/s activo/s.
REVISIÓN 8 Nuevos medicamentos en 2022 Por lo que se refiere a los nuevos principios activos comercializados en 2022 en nuestro país, han sido un total de 32 –de los cuales hasta 7 han sido incluidos en medicamentos designados como como huérfanos (un 22%)– (Tabla 3), una cifra muy similar a la constatada durante el prolífico 2021 y que se enmarca como normal en la tendencia de la última década (2013-2022), en que la mediana es de 30 nuevos principios activos/año, mientras que el promedio de nuevos principios activos/año se sitúa en 27,1. Teniendo en cuenta que se han comercializado un total de 1.144 presentaciones de medicamentos en 2022, se obtiene un ratio de 35,8 presentaciones nuevas de medicamentos por cada nuevo principio activo comercializado1, solo ligeramente superior a la mediana de la última década (29,6). En este sentido, cabe destacar que el 90% de los nuevos medicamentos comercializados durante 2022 incluyeron principios activos autorizados y comercializados en años previos; de ellos, un 3% son presentaciones novedosas de medicamentos ya comercializados previamente, entendiendo como tal aquellas que suponen una innovación en forma farmacéutica y/o vía de administración. A grandes rasgos, las tendencias de la incorporación de nuevos principios activos en los últimos 45 años (19782022) (Figura 3a) y de la relación nuevas presentaciones/nuevos principios activos (Figura 3b) son moderadamente fluctuantes2. En los últimos 10 años se aprecia una ligera estabilización en la incorporación de nuevos principios activos en el mercado español (Figura 3c), que fue solo interrumpida en el año 2020 por la emergencia sanitaria mundial ocasionada por la COVID-19, cuando se produjo la menor comercialización de principios activos nuevos desde que se tienen registros en PAM, pero que se recuperó notablemente en 2021. El pasado año la relación global nuevas presentaciones/nuevos principios activos (35,8) se mantuvo nuevamente en valores muy cercanos a la mediana de la última década (29,6). Figura 2a. Composición cuantitativa. Nuevos medicamentos en 2022. Figura 2b. Composición cuantitativa. Mediana últimos 10 años (2013-2022). Tabla 3. Evolución de los nuevos principios activos comercializados: total (PA) y huérfanos (H). 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 Mediana Año 20 35 31 29 29 18 31 11 35 32 30 1.364 1.056 812 570 895 873 880 827 1.136 1.144 888 68,2 30,2 26,2 19,7 30,9 48,5 28,4 75,2 32,5 35,8 29,6 0 6 6 5 5 6 10 2 12 7 6,0 0% 17% 19% 17% 17% 33% 32% 18% 34% 22% 20% Principos activos (PA) Medicamentos Presentaciones Ratio presentaciones / PA Huérfanos % H/PA 1 PA 2 PA >2 PA 80 % 16 % 3 % 1 PA 2 PA >2 PA 83 % 14 % 3 % 1 Se consideran todas las presentaciones comerciales de cualquier principio activo, tanto nuevos como previamente comercializados. 2 Tendencia polinómica de orden 4. Figura 3a. Evolución de la incorporación de nuevos principios activos desde 1978. * PA: principio/s activo/s. * PA: principio/s activo/s.
9 REVISIÓN Nuevos medicamentos en 2022 Desde el año 2002, se han comercializado en España 112 nuevos principios activos como medicamentos huérfanos3, lo que supone un 19,4% de los nuevos principios activos incorporados en ese periodo (un total de 577). La tendencia fue ligeramente ascendente hasta 2019 gracias a los 32 nuevos medicamentos huérfanos incorporados en los 5 años previos (2015-2019), pero también se vio interrumpida en 2020 por los solo 2 nuevos principios activos incluidos en medicamentos que habían sido designados como huérfanos; tras recuperarse igualmente con fuerza en 2021, la comercialización de este tipo de medicamentos mantiene un buen ritmo en este 2022, con 7 nuevos huérfanos. En cualquier caso, parece mantenerse cierta proporcionalidad entre el número total de nuevos principios activos y el de los incluidos específicamente en medicamentos huérfanos en cada año, lo que queda reflejado en el paralelismo entre ambas líneas de tendencia (Figura 3c). Por otro lado, resulta reseñable que en el año 2022 solo se comercializó en España un nuevo medicamento biosimilar, concretamente de adalimu3 Algunos de ellos han perdido ya la condición de medicamento huérfano, al haber transcurrido más de 10 años desde su autorización. Figura 3b. Evolución de la relación nuevas presentaciones/ nuevos principios activos desde 1978. Figura 3c. Evolución de la incorporación de nuevos principios activos (total y en medicamentos huérfanos) en los 10 últimos años. Grupo Terapéutico Año 2022 Mediana anual 1977-2022 Media anual 2013-2022 Tabla 4. Evolución del número de nuevos principios activos incorporados en 2022, por grupos terapéuticos. A. Tracto digestivo y metabolismo B. Sangre y órganos hematopoyéticos C. Aparato cardiovascular D. Dermatológicos G. Aparato genitourinario H. Hormonas no sexuales J. Terapia antiinfecciosa para uso sistémico L. Terapia antineoplásica y agentes inmunomoduladores M. Aparato locomotor N. Sistema nervioso P. Antiparasitarios R. Aparato respiratorio S. Órganos de los sentidos V. Varios TOTAL 2,2 1,8 1,1 0,8 0,5 0,2 3,6 10,6 0,6 2,6 0,0 1,2 0,3 1,6 27,1 2,0 1,0 3,0 1,0 1,0 0,0 4,0 4,0 1,0 3,5 0,0 1,0 0,5 1,0 27,0 2 1 3 2 0 1 5 14 1 2 0 0 1 0 32
REVISIÓN 10 Nuevos medicamentos en 2022 mab (Yuflyma®). No obstante, se espera un crecimiento sustancial en la disponibilidad de biosimilares en un futuro cercano, ante la próxima expiración de las patentes de un número importante de medicamentos biológicos. Por último, si se considera la clasificación terapéutica ATC de los nuevos principios activos comercializados en 2022, se han incorporado principios activos a 10 de los 14 grupos terapéuticos existentes. El grupo con mayor número de nuevos principios activos durante el año ha sido, como ya venía ocurriendo en los últimos años, el grupo L (terapia antineoplásica y agentes inmunomoduladores), con un total de 14. También cabe destacar, en un año en que la pandemia por COVID-19 se ha mantenido muy activa, la comercialización de 5 nuevos medicamentos enmarcados en el grupo J (antiinfecciosos para uso sistémico). A modo de resumen, desde el año 1977, en que apareció por vez primera Panorama Actual del Medicamento, se han incorporado un total de 1.277 nuevos principios activos al mercado farmacéutico español, con independencia de su clasificación terapéutica. En la siguiente tabla (Tabla 5) se muestran los nombres de los nuevos principios activos comercializados por primera vez en España durante el año 2022, junto a los nombres de los medicamentos en que se incluyen, su grupo terapéutico ATC e indicación principal. Seguidamente, se resumen las principales características fármaco-clínicas de cada uno de ellos, clasificados por grupos ATC, en base a la información disponible en el momento de su primera comercialización. Para algunos de los medicamentos consignados en la tabla no se incluyen todavía sus resúmenes, los cuales aparecerán en los próximos números de Panorama Actual del Medicamento. Tabla 5. Medicamentos con nuevos principios activos comercializados por primera vez en España durante el año 2022. Medicamento® LUMASIRÁN TRIENTINA CRIZANLIZUMAB ÁCIDO BEMPEDOICO VERICIGUAT VOLANESORSÉN TIRBANIBULINA TRALOKINUMAB OSILODROSTAT BEDAQUILINA CABOTEGRAVIR NIRMATRELVIR / RITONAVIR ORITAVANCINA TIXAGEVIMAB / CILGAVIMAB BELANTAMAB MAFODOTIN BIMEKIZUMAB CEMIPLIMAB DINUTUXIMAB BETA Laboratorio Principio activo Grupo Terapéutico Huérfano Indicación principal Grado de Innovación Nº PAM OXLUMO CUPRIOR ADAKVEO NILEMDO VERQUVO WAYLIVRA KLISYRI ADTRALZA ISTURISA SIRTURO VOCABRIA PAXLOVID TENKASI EVUSHELD BLENREP BIMZELX LIBTAYO QARZIBA Alnylam Netherlands Orphalan Novartis Daiichi Sankyo Bayer AG Akcea Therapeutics Almirall Leo Pharma Recordati Rare Diseases Janssen Cilag ViiV Healthcare Pfizer Menarini AstraZeneca GSK UCB Pharma Regeneron Ireland Eusa Pharma Hiperoxaluria primaria de tipo 1 Enfermedad de Wilson Prevención de las crisis vasooclusivas en enfermedad de células falciformes Adyuvante a dieta en hipercolesterolemia primaria o dislipemia mixta Insuficiencia cardiaca crónica con fracción de eyección reducida Síndrome de quilomicronemia familiar Queratosis actínica Dermatitis atópica moderada-grave Síndrome de Cushing endógeno en adultos Tuberculosis pulmonar multirresistente Infección por VIH-1 COVID-19 leve-moderada con riesgo de empeoramiento Infecciones bacterianas agudas de piel y tejidos blandos COVID-19 leve-moderada con riesgo de empeoramiento Mieloma múltiple en 5ª línea o posterior Psoriasis moderada-grave Carcinoma cutáneo de células escamosas, carcinoma basocelular, cáncer de pulmón no microcítico Neuroblastoma A16AX18 A16AX12 B06AX01 C10AX15 C01DX22 C10AX18 D06BX03 D11AH07 H02CA02 J04AK05 J05AJ04 J J01XA05 J06BD03 L01FX15 L04AC21 L01XC33 L01FX06 457 452 454 460 455 460 453 455 453 458 453 455 *** * * * ** * * * *** * ** ** * * * * * * Continúa en la página siguiente
11 REVISIÓN Nuevos medicamentos en 2022 TRACTO ALIMENTARIO Y METABOLISMO HIPEROXALURIA PRIMARIA DE TIPO 1 LUMASIRÁN ▼OXLUMO® (Alnylam Netherlands) PAM 457 Lumasirán es un nuevo ARN pequeño de interferencia bicatenario que se dirige específicamente a los hepatocitos, donde se une al ARNm del gen HAO1 codificante para la enzima hidroxiácido oxidasa 1 o glicolato oxidasa y promueve su degradación mediante el proceso de interferencia del ARN. Por tanto, reduce los niveles de síntesis de esa proteína y provoca una disminución de la cantidad de glioxilato disponible: este es un sustrato de la producción de oxalato, de modo que también reduce los niveles de oxalato en orina y en plasma. Designado como huérfano, el medicamento ha sido autorizado para el tratamiento por vía subcutánea de la hiperoxaluria primaria de tipo 1 (HP-1) en todos los grupos de edad. En un estudio pivotal (N= 39) con pacientes de > 6 años y función renal relativamente conservada, el tratamiento con lumasirán durante 6 meses fue superior a placebo en la tasa de reducción significativa de los niveles urinarios promedio de oxalato (65% vs. 12%). Así, el 52% y 84% de los pacientes tratados con lumasirán consiguen niveles de oxalato en orina normales o próximos a la normalidad, respectivamente. El tratamiento se relacionó, además, con una reducción del 40% en los niveles de oxalato en plasma, que apenas cambiaron con placebo. Los resultados de un segundo estudio de fase 3 con pacientes pediátricos de < 6 años (N= 18) respaldan esos hallazgos, pues el tratamiento abierto durante 6 meses con lumasirán redujo el cociente oxalato:creatinina en orina un promedio del 72% respecto al nivel basal, y la mitad de los pacientes alcanzó un valor casi normal; además, también se vio un descenso del 32% en el nivel plasmático de oxalato, con estabilidad en la funcionalidad renal durante ese periodo. En términos de seguridad, Medicamento® DIROXIMEL FUMARATO ISATUXIMAB NERATINIB OZANIMOD PONESIMOD RAVULIZUMAB SACITUZUMAB GOVITECÁN TRASTUZUMAB DERUXTECÁN TREOSULFANO ZANUBRUTINIB ROMOSOZUMAB CENOBAMATO ESKETAMINA BROLUCIZUMAB Laboratorio Principio activo Grupo Terapéutico Huérfano Indicación principal Grado de Innovación Nº PAM VUMERITY SARCLISA NERLYNX ZEPOSIA PONVORY ULTOMIRIS TRODELVY ENHERTU TRECONDI BRUKINSA EVENITY ONTOZRY SPRAVATO BEOVU Biogen Spain Sanofi Aventis Pierre Fabre Bristol-Myers Squibb Janssen-Cilag Alexion Pharma Gilead Daiichi Sankyo Gebro Pharma Beigene UCB Pharma Angelini Pharma Janssen-Cilag Novartis Esclerosis múltiple remitente-recurrente Mieloma múltiple Cáncer de mama HR+ HER2+ en estadio inicial Esclerosis múltiple remitente-recurrente Esclerosis múltiple recurrente y activa Hemoglobinuria paroxística nocturna y síndrome hemolítico urémico atípico Cáncer de mama triple negativo irresecable o metastásico Cáncer de mama HER2+ Acondicionamiento previo a trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos Macroglobulinemia de Waldenström Osteoporosis grave en mujeres posmenopáusicas Crisis epilépticas de inicio focal y refractarias Trastorno depresivo mayor Degeneración macular asociada a la edad neovascular L04AX09 L01XC38 L01EH02 L04AA38 L04AA50 L04AA43 L01FX17 L01FD04 L01AB02 L01EL03 M05BX06 N03AX25 N06AX27 S01LA06 456 453 457 456 456 456 460 460 457 459 458 459 459 454 * * * * * ** ** ** ** * ** ** ** ** *
REVISIÓN 12 Nuevos medicamentos en 2022 se trata de un fármaco bien tolerado cuyo perfil toxicológico, similar en adultos y en niños, se caracteriza por la incidencia de eventos adversos (42% vs. 8% con placebo) leves-moderados que no conllevan una tasa reseñable de interrupciones: las reacciones adversas más frecuentes son las del sitio de inyección (25%, sobre todo eritema, dolor y prurito transitorios) y el dolor abdominal (15%). Bien es cierto que la eficacia de lumasirán, que es rápida y parece mantenerse en tratamientos de al menos 1 año, se ha evaluado a través de variables bioquímicas intermedias; no se tienen datos de variables de mayor relevancia clínica –calidad de vida o mortalidad, por ejemplo– o en pacientes con enfermedad renal grave, pero es bastante plausible que tales resultados se correlacionen con una reducción de los depósitos extrarrenales de oxalato y menor incidencia de comorbilidades asociadas a HP-1, e incluso que se traduzcan en una reducción de la progresión de la patología. Pero por ahora no se ha observado un beneficio a nivel de eventos renales ni de la funcionalidad renal, probablemente debido al pequeño tamaño muestral y los cortos periodos de seguimiento. En ausencia de datos a largo plazo y de comparaciones directas o indirectas entre lumasirán y las otras opciones usadas en práctica clínica (hiperhidratación, inhibidores de la cristalización o piridoxina), no se puede concluir sobre su superioridad, pero es evidente que el nuevo fármaco inaugura una vía terapéutica en una indicación para la que no se disponía de tratamientos farmacológicos aprobados en la UE y puede cambiar en un futuro la terapéutica estándar de forma notable. No representa una cura, pero permite combatir las manifestaciones clínicas de la HP-1 debidas a la acumulación de oxalato, posicionándose como una alternativa terapéutica en aquellos pacientes sin antecedentes de trasplante y con enfermedad renal leve o moderada que no responden a las opciones de tratamiento estándar. La evidencia es aún escasa, y habrá que esperar a los procedentes de los ensayos en marcha para definir mejor su balance beneficio-riesgo a largo plazo. ENFERMEDAD DE WILSON TRIENTINA ▼CUPRIOR® (Orphalan) PAM 452 La trientina es un quelante selectivo del cobre que potencia la eliminación sistémica del cobre divalente libre al formar con él un complejo estable fácilmente excretado por orina; además, puede quelar el cobre en el intestino e inhibir su absorción. Esa acción dual resultará en niveles sistémicos estables o reducidos de cobre libre y permitirá controlar las complicaciones multiorgánicas debidas al exceso patológico de este metal. El nuevo medicamento ha sido autorizado para el tratamiento por vía oral de la enfermedad de Wilson (EW) en adultos, adolescentes y niños de ≥ 5 años de edad que no toleran el tratamiento con D-penicilamina. El fármaco se ha usado, en distintas formas, durante > 30 años para tratar la EW, por lo que a pesar de que es nuevo principio activo en España no dispone de IPT. La autorización del medicamento con la sal tetrahidrocloruro se ha sustentado en un dossier basado en una revisión bibliográfica de las propiedades fármaco-toxicológicas de la trientina. Así, la extrapolación de los datos farmacocinéticos respecto a trientina dihidrocloruro (disponible en países como Reino Unido) se basó en un ensayo comparativo que permitió concluir que la principal diferencia es que la sal tetrahidrocloruro “libera” más cantidad de fármaco activo, lo cual puede contrarrestarse con un simple ajuste de dosis y la medición de los niveles orgánicos de cobre. La eficacia y seguridad clínicas se extrapolaron a partir de los resultados de un estudio de cohortes retrospectivo (estudio Lariboisière), que comparó el uso de ambas sales en 43 pacientes con EW en programas de uso compasivo de un solo hospital. Los síntomas hepáticos mejoraron en el 23% de los tratamientos con trientina tetrahidrocloruro y en el 30% de aquellos con la sal dihidrocloruro, y los síntomas neurológicos, en el 31% y el 27%, respectivamente. En general, ambos tratamientos indujeron desde el inicio una mejora en los niveles séricos de transaminasas hepáticas y una estabilización o reducción de los de cobre libre en sangre y orina, sin diferencias significativas entre las dos sales de trientina. Ninguno de los pacientes que recibió el fármaco presentó eventos adversos relacionados con el tratamiento, ni hubo muertes asociadas. Se acepta que el fármaco tiene un perfil toxicológico benigno, en el que la reacción adversa más frecuente será la aparición de náuseas al principio del tratamiento; también pueden surgir algunas reacciones adversas cutáneas (erupción, prurito) o casos de deterioro neurológico inicial. Cualitativamente, sobresale el riesgo de posibles casos graves de anemia ferropénica y de colitis. De igual modo, habrá que valorar cuidadosamente el beneficio-riesgo en embarazadas y lactantes, y tener presente su potencial de interaccionar con alimentos y otros medicamentos en intestino. En definitiva, los datos disponibles sugieren que el tratamiento de la EW con trientina tetrahidrocloruro puede ser mejor tolerado, pero menos eficaz que con penicilamina. Sin novedad relevante en el plano mecanístico respecto a esta, el “nuevo” fármaco ha sido además aprobado en una 2ª línea de tratamiento posterior al uso de penicilamina. Es decir, será relevante para los pacientes que no responden a la 1ª Trientina
13 REVISIÓN Nuevos medicamentos en 2022 línea, pero se trata de un tratamiento sintomático, no curativo, que se establecerá por periodos prolongados y no parece aportar ningún elemento sustancial de innovación terapéutica en la enfermedad de Wilson. SISTEMA CARDIOVASCULAR HIPERCOLESTEROLEMIA PRIMARIA O DISLIPEMIA MIXTA ÁCIDO BEMPEDOICO ▼NILEMDO® (Daiichi Sankyo) PAM 454 El ácido bempedoico es un nuevo profármaco que, al activarse por unión a la coenzima A, actúa como inhibidor competitivo de la enzima adenosina trifosfato-citrato liasa, de modo que inhibe la síntesis de colesterol en el hígado y reduce sus niveles intracelulares, así como los de colesterol-LDL en plasma. El medicamento ha sido autorizado para el tratamiento diario por vía oral de pacientes adultos con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar) o dislipidemia mixta, como adyuvante a la dieta, bien en combinación con una estatina sola o con una estatina y otros tratamientos hipolipemiantes en pacientes que no puedan alcanzar sus objetivos de c-LDL con la dosis máxima tolerada de una estatina; también se ha aprobado en monoterapia o en combinación con otros tratamientos hipolipemiantes en pacientes intolerantes o con contraindicación al uso de estatinas. En un total de 4 ensayos pivotales de adecuado diseño (N> 3.600) ha demostrado un efecto hipolipemiante moderado. En pacientes con alto riesgo cardiovascular, su asociación a dosis máximas de estatinas redujo significativamente los niveles de c-LDL a las 12 semanas de tratamiento, en mayor medida que placebo (diferencia de -18%)2, y permitió a una mayor proporción de pacientes llegar al objetivo de < 70 mg/ dl (29% vs. 8%); también probó su eficacia en este grupo de pacientes en combinación con dosis fijas con ezetimiba (reducción de c-LDL en -38% de diferencia con placebo). En pacientes intolerantes a las estatinas, la administración de ácido bempedoico indujo un descenso sustancial en los niveles medios de c-LDL a los 3 meses, con un -25% de diferencia respecto a placebo. Además, redujo globalmente los niveles de colesterol no HDL, de apolipoproteína B y de colesterol total, con una eficacia consistente en todos los subgrupos de pacientes, que se mostró máxima tras 1 mes y se mantuvo en niveles similares durante periodos de al menos 1 año. En términos de seguridad, se trata de un fármaco con un perfil toxicológico relativamente benigno y manejable clínicamente. La incidencia de reacciones adversas es baja y similar al uso de placebo, siendo en su mayoría leves-moderadas, por lo que la tasa de interrupción del tratamiento es también baja. Sobresalen por su frecuencia (< 5%) las siguientes reacciones adversas: hiperuricemia, mialgias, espasmo muscular, diarrea y cefalea. Se ha descrito una mayor incidencia de alteraciones hepáticas y renales, pero no parecen tener una gran relevancia clínica. No se ha confirmado aún la eficacia del fármaco sobre la incidencia de eventos cardiovasculares y la morbi-mortalidad asociada. Ese objetivo clínico sí ha sido probado, en cambio, con el uso de estatinas, ezetimiba y los inhibidores de PCSK9 (evolocumab y arilocumab); las comparaciones indirectas con estos últimos apuntan a una inferioridad del ácido bempedoico. Tampoco se conoce su balance beneficio-riesgo en tratamientos de más de 1 año, por lo que habrá que esperar a los resultados de los estudios ahora en marcha para sacar conclusiones sólidas. En definitiva, pese a que incorpora un novedoso mecanismo de acción y es bien tolerado, el beneficio clínico esperable con el nuevo fármaco es modesto. Su adición a la terapia intensiva con estatinas y ezetimiba permitiría rescatar a un 15-20% de pacientes de alto riesgo adicionales, si los niveles de c-LDL están < 20% por encima del nivel objetivo; y en pacientes intolerantes a estatinas, su uso junto a ezetimiba podría favorecer una reducción de c-LDL un 20-30% adicional (insuficiente en la mayoría de pacientes de alto riesgo). El ácido bempedoico se posicionará, pues, como una alternativa terapéutica en tercera línea de tratamiento, sobre todo en pacientes no candidatos al uso de inhibidores de PCSK9. No parece incorporar cambios sustanciales en la terapéutica estándar de la hipercolesterolemia. INSUFICIENCIA CARDIACA VERICIGUAT ▼VERQUVO® (Bayer) PAM 460 Se recomienda consultar el artículo monográfico sobre vericiguat que se publica en este mismo número. SÍNDROME DE QUILOMICRONEMIA FAMILIAR VOLANESORSÉN ▼WAYLIVRA® (Akcea Therapeutics) PAM 455 Volanesorsén es un nuevo oligonucleótido antisentido diseñado específicamente para unirse al ARNm e inhibir la síntesis de la apolipoproteína C-III (apoC-III), de modo que favorece el aclaramiento hepático de los quilomicrones y otras lipoproteínas ricas en triglicéridos. Designado como huérfaÁcido bempedoico
REVISIÓN 14 Nuevos medicamentos en 2022 no, el medicamento ha recibido la autorización condicional como complemento a la dieta en pacientes adultos con síndrome de quilomicronemia familiar (SQF) confirmado genéticamente y con riesgo alto de pancreatitis, en quienes la respuesta a la dieta y al tratamiento de reducción de triglicéridos no ha sido suficiente. Esa combinación era, precisamente, la única terapia hasta ahora viable en el tratamiento a largo plazo del SQF, con eficacia limitada. En un estudio pivotal de fase 3, un tratamiento semanal indujo a los 3 meses una reducción significativa de -77% en los niveles de triglicéridos respecto al estado basal (vs. +18% con placebo; diferencia de -94%). La práctica totalidad de pacientes responden al tratamiento y una gran parte alcanza el objetivo de trigliceridemia de < 750 mg/dl (77% vs. 10% con placebo). Con un inicio rápido, el efecto reductor de triglicéridos del fármaco se atenúa con el tiempo de tratamiento (diferencia de -53% a los 6 meses y -40% a los 12 meses), lo cual puede deberse al menos en parte a la mayor tasa de interrupciones del tratamiento por motivos de seguridad. La superior eficacia del fármaco se mostró consistente con independencia del uso de hipolipemiantes y fue respaldada por los datos del estudio abierto de extensión, también en tratamientos de más de 1 año. Por otra parte, en su perfil toxicológico –manejable clínicamente– sobresale el riesgo de trombocitopenia (> 30%), que, aunque suele ser leve-moderada y tratable y no se asocia con hemorragias graves, determina a menudo la interrupción del fármaco. Junto a la alta incidencia de reacciones locales en el punto de inyección (> 80%), otros efectos adversos frecuentes durante el tratamiento son: cefalea, fatiga, dolor abdominal, diarrea o náuseas. Aún persisten incertidumbres sobre la relevancia de su inmunogenicidad y la seguridad –y eficacia– en mayores de 65 años. En resumen, volanesorsén inaugura una ruta farmacológica en su indicación, siendo el primer fármaco específicamente autorizado frente al síndrome de quilomicronemia familiar; continúa la idea terapéutica de los nucleótidos antisentido iniciada en 2018 por nusinersén (usado en atrofia muscular espinal), aunque tiene mejor perfil de seguridad de lo que sería esperable en este tipo de terapias génicas (no provoca toxicidad hepática o renal sustancial). No obstante, las limitaciones de la evidencia disponible (relativas al uso de un variable subrogada o a la representatividad de la población de participantes) y las incertidumbres sobre su beneficio-riesgo a largo plazo (el efecto decae con el tiempo y hay una alta tasa de interrupciones), su utilidad real en práctica clínica en el uso crónico que requeriría el SQF puede verse seriamente comprometida, a falta de disponer de datos adicionales de efectividad y tolerabilidad. DERMATOLÓGICOS QUERATOSIS ACTÍNICA TIRBANIBULINA ▼KLISYRI® (Almirall) PAM 460 Se recomienda consultar el artículo monográfico sobre tirbanibulina que se publica en este mismo número. PSORIASIS EN PLACAS TRALOKINUMAB ▼ADTRALZA (Leo Pharma) PAM 453 Tralokinumab es un anticuerpo monoclonal humano que se une específicamente a un epítopo de la IL-13 que se superpone con su sitio de unión a los receptores α de IL-13 (IL-13Rα), y previene la unión de esta citocina tanto a los receptores IL-13Rα1/IL-4Rα como a los IL-13Rα2. Así, neutraliza la actividad biológica de la IL-13, que es, junto a la IL-4, una de las principales citocinas implicadas en la patogenia de la inflamación tipo 2: entre otras acciones, favorece el cambio de isotipo de las células B para la producción de IgE, el reclutamiento de células efectoras proinflamatorias o la alteración de la barrera epidérmica. Dado que la inhibición de su vía de señalización con tralokinumab tiene importantes efectos antiinflamatorios, el medicamento ha sido aprobado para el tratamiento por vía subcutánea de la dermatitis atópica (DA) de moderada a grave en adultos que son candidatos a tratamiento sistémico. En una pauta quincenal, el nuevo fármaco ha demostrado una eficacia significativamente superior a placebo tanto en monoterapia como asociado a corticoides tópicos en tres estudios pivotales de adecuado diseño que han aleatorizado a casi 2.000 pacientes. Su uso en monoterapia durante 4 meses se asoció a tasas de aclaramiento total o casi total de la piel del doble de las obtenidas con placebo (respuesta según escala IGA 0/1 de 16-22% vs. 7-11%, y según EASI-75 de 25-33% vs. 11-13%); ese beneficio se corroboró con mantenimientos de hasta 1 año de duración. Combinado con corticoides tópicos la eficacia de tralokinumab a los 4 meses es incluso mayor: respuesta IGA 0/1 del 39% (vs. 26% con placebo) y de EASI-75 del 56% (vs. 36%), permitiendo reducir a la mitad el uso de la corticoterapia corticoides. Los resultados de las variables secundarias, como la intensidad del prurito o la calidad de vida asociada a DA, respaldan la eficacia significativa del nuevo fármaco, consistente en todos los subgrupos de pacientes (incluso en los no respondedores tras una fase inicial) y apreciable desde las semanas 1 o 2 de tratamiento. Los datos sugieren que la pauta mensual puede ser probablemente menos eficaz que el tratamiento con tralokinumab cada 2 semanas (régimen preferente). A grandes rasgos, el fármaco es bien tolerado a medio plazo, con un perfil toxicológico definido y manejable. La incidencia de eventos adversos relacionados con el fármaco (14%) es similar a placebo, y la mayoría de estos son autolimitados y leves-mo-
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