MEDICAMENTOS EN ESPAÑA 492 Nirmatrelvir / ritonavir y tixagevimab / cilgavimab en COVID-19 raron graves en ambos grupos. El perfil de seguridad se mantuvo similar a los 6 meses de seguimiento. La reactogenicidad observada fue principalmente local y las reacciones adversas descritas con mayor frecuencia fueron: reacciones en la zona de inyección como eritema, prurito e induración (1,3%) e hipersensibilidad (1,0%, sobre todo erupción cutánea y urticaria); con menor frecuencia se describieron otras reacciones inespecíficas relacionadas con la inyección, tales como cefalea, escalofríos, fatiga o tos. La tasa de aparición de anticuerpos antifármaco es baja (1,3%) y no parece que tenga impacto sobre la eficacia o la seguridad. Aspectos innovadores Paxlovid® es una combinación del nuevo antiviral nirmatrelvir y del antirretroviral ya conocido ritonavir. El primero actúa como inhibidor peptidomimético potente y selectivo de la proteasa principal del SARS-CoV-2 (Mpro o 3CL), bloqueando la capacidad del virus de procesar los precursores poliproteicos e impidiendo su replicación, necesaria para seguir infectando células humanas; parece que mantiene actividad antiviral relevante frente a las variantes virales más expandidas. Ritonavir, por su parte, actúa como potenciador farmacocinético: al inhibir las isoenzimas metabolizadoras hepáticas CYP3A4, bloquea la degradación y aumenta las concentraciones plasmáticas de nirmatrelvir. El medicamento ha recibido la aprobación condicional para el tratamiento por vía oral de la COVID-19 en adultos que no requieren aporte de oxígeno suplementario y que tienen un riesgo alto de progresar a enfermedad grave. El ensayo clínico pivotal de fase 2/3 EPIC-HR, de adecuado diseño (aleatorizado, doble ciego y controlado), aleatorizó a 2.246 adultos no hospitalizados con diagnóstico de COVID-19 leve-moderada, de un máximo de 5 días de evolución de los síntomas, no vacunados ni convalecientes de la infección y con algún factor de riesgo de empeoramiento (edad avanzada, inmunodepresión o comorbilidades). Los resultados revelan que la nueva combinación mejoró notablemente la frecuencia de hospitalización por COVID-19 o muerte por cualquier causa en comparación con placebo en los primeros 28 días: se verificaron 8 eventos (0,8%) en el brazo experimental y 66 (6,3%) en el grupo control, lo que se tradujo en una reducción del riesgo de hospitalización o muerte del 87% (-5,6 puntos porcentuales). La eficacia fue consistente en todos los subgrupos de pacientes, con independencia de la edad o comorbilidades. De modo interesante, se vio que se beneficiaban del nuevo tratamiento en mayor medida los pacientes que tenían una serología negativa al inicio, en quienes la reducción del riesgo relativo frente a placebo fue de -10,3 puntos porcentuales (eventos en el 1,4% vs. 11,5% con placebo), en comparación con los que tenían una serología basal positiva (reducción del riesgo de solo -1,3 puntos porcentuales). La tendencia también fue más favorable si el tratamiento se recibía en los primeros 3 días tras el inicio de los síntomas (reducción de riesgo estimada de -5,8 puntos porcentuales frente a placebo) en comparación con los que lo recibían más tarde, pero siempre antes de los 5 primeros días (-5,2 puntos porcentuales). El perfil toxicológico del medicamento es benigno, con una tasa de eventos adversos (23%) incluso inferior a placebo. La mayoría de ellos eran leves-moderados (solo 4% fueron de grado ≥ 3), destacando por su frecuencia durante y después del tratamiento las siguientes reacciones adversas: trastornos del gusto (5,6%), diarrea (3,1%), cefalea (1,4%) y vómitos (1,1%). Estos ya habían sido descritos con ritonavir en monoterapia, por lo que parece que nirmatrelvir es bien tolerado. Se debe tener en cuenta el potencial de interacciones farmacológicas descrito para ritonavir, que puede complicar el manejo de pacientes polimedicados. Así pues, con una buena tolerabilidad, el nuevo medicamento incorpora varios aspectos innovadores: se trata del primer antiviral de uso por vía oral para tratar la COVID-19 y nirmatrelvir actúa frente a una nueva diana terapéutica en la lucha frente al SARS-CoV-2. Las limitaciones para su posicionamiento se refieren al hecho de que el estudio pivotal excluyó a pacientes vacunados (la amplia mayoría de la población en nuestro país en estos momentos), que el mayor beneficio se vio en pacientes seronegativos y que la ventana de oportunidad para el tratamiento –5 días desde el debut de los síntomas– requiere que se haga un diagnóstico temprano y se facilite el acceso al medicamento (por ejemplo, a través de su prescripción en atención primaria y su disponibilidad en farmacias comunitarias). El estado de “aprobación condicional” supone que las agencias reguladoras esperan obtener más información para esclarecer el perfil beneficio-riesgo de esta nueva combinación de fármacos (por ejemplo, en la mayoría de personas seropositivas), pero parece que, con una pauta de fácil cumplimiento, puede ser una herramienta importante en la lucha antiviral en los pacientes más susceptibles. Por su parte, Evusheld® es una asociación de tixagevimab y cilgavimab, dos nuevos monoclonales humanos recombinantes, optimizados –para tener una vida media más larga– a partir de anticuerpos obtenidos de células B de pacientes convalecientes de infección por SARS-CoV-2. Ambos fármacos se unen afín, selectiva y simultáneamente a regiones no superpuestas del dominio de unión al receptor (RBD) de la proteí-
RkJQdWJsaXNoZXIy MTEwMTU=