491 MEDICAMENTOS EN ESPAÑA Nirmatrelvir / ritonavir y tixagevimab / cilgavimab en COVID-19 2 Se consideraron sujetos de alto riesgo de infección, por ejemplo, los profesionales sanitarios (incluidos los trabajadores de centros de larga estancia), trabajadores en contextos industriales de alto riesgo o que viven en proximidad de alta densidad, incluidos los estudiantes en residencias e instalaciones militares. (precisamente por esa capacidad se emplea como potenciador farmacocinético de nirmatrelvir) puede aumentar las concentraciones plasmáticas de otros fármacos metabolizados principalmente por esa vía, y dar lugar a posibles acontecimientos graves. Por ello se contraindica su administración con fármacos tan comunes como amiodarona, diazepam, rifampicina, simvastatina o sildenafilo, entre otros (se recomienda revisar la ficha técnica del medicamento para estudiar las numerosas interacciones potenciales). TIXAGEVIMAB / CILGAVIMAB Por otro lado, la seguridad y eficacia de la combinación de tixagevimab y cilgavimab (en adelante, T+C) como profilaxis pre-exposición de enfermedad sintomática se han confirmado en un amplio estudio pivotal de fase 3 aún en marcha (PROVENT), con diseño aleatorizado, doble ciego y controlado por placebo, que incluyó participantes adultos sin COVID-19 (PCR negativa) considerados de alto riesgo de respuesta inadecuada a la inmunización mediante vacunas (por intolerancia/ contraindicación, inmunodepresión, edad ≥ 60 años o comorbilidades) o bien con riesgo elevado de infección por SARS-CoV-2 por su ubicación o circunstancias personales/profesionales2. Los participantes fueron asignados al azar (2:1) a recibir por vía intramuscular bien la nueva combinación (150 mg tixagevimab y 150 mg cilgavimab) o bien placebo en dos inyecciones separadas. Se excluyeron del estudio personas con antecedentes de infección por SARS-CoV-2 o con positividad de anticuerpos antiSARS-CoV-2 (vacunados o con otro tratamiento preventivo). De nuevo, las características demográficas y clínicas en el momento basal estuvieron bien balanceadas entre los dos brazos. Cabe destacar lo siguiente: la mediana de edad fue de 57 años (24% con ≥ 65), 54% eran hombres, un 73% de raza blanca y un 78% tenían comorbilidades u otras características de mayor riesgo de enfermedad grave (42% obesidad, 14% diabetes, 8% patología cardiovascular, 7% cáncer o antecedentes, entre otras). En el momento en que se desarrolló el ensayo clínico no circulaba la variante ómicron del SARS-CoV-2. El análisis primario de eficacia incluyó un total de 5.197 participantes, 3.441 de los cuales recibieron T+C y 1.731 que recibieron placebo. Con una mediana de seguimiento de 83 días desde la administración (algo menos de 3 meses), se verificaron 8 eventos de COVID-19 sintomática confirmada por PCR antes del día 183 –variable principal– en el brazo experimental (0,2%; n= 3.441), frente a 17 eventos (1,0%; n= 1.731) en el grupo placebo. Estos datos se tradujeron en una reducción significativa del riesgo relativo del 77% (IC95% 46-90). Esa eficacia de T+C fue consistente en todos los subgrupos de pacientes predefinidos, con independencia de factores como edad, género, raza, comorbilidades u otras características potencialmente asociadas con una mayor gravedad. De modo interesante, entre los sujetos tratados con T+C no se confirmó ningún caso de COVID-19 grave-crítica (esto es, PCR positiva para SARS-CoV-2 y asociación con neumonía o hipoxemia y una puntuación alta en la escala clínica de la OMS), frente a 1 caso en el grupo placebo. Una actualización posterior de los datos mediante un análisis post-hoc tras una mediana de seguimiento global de 6,5 meses confirmó una eficacia incluso mayor del tratamiento experimental. Así, la reducción del riego de COVID-19 sintomática con T+C frente a placebo fue del 83% (IC95% 66-91), habiéndose confirmado 11 eventos en el grupo de T+C (0,3%; n= 3.441) y 31 eventos entre los tratados con placebo (1,8%; n= 1.731); nuevamente, no hubo ningún caso grave/crítico de COVID-19 o de muerte relacionada con la COVID-19 en el brazo experimental, frente a 5 y 2 eventos, respectivamente, en el grupo placebo. Si se incluyen los datos de los 25 participantes que tuvieron una PCR positiva para SARSCoV-2 al inicio, la reducción del riesgo de enfermedad sintomática positiva por PCR se mantuvo en el 78% (tasas de incidencia de 0,4% en el grupo de T+C y de 1,8% con placebo). Es preciso señalar que el estudio sigue activo (se prevé su finalización en junio de 2022), aunque sin incluir nuevos participantes. Por tanto, dado que los datos clínicos se recolectaron antes de la expansión de la variante ómicron predominante a nivel mundial, su extrapolación en la situación actual queda en entredicho. Los estudios de laboratorio han demostrado que el medicamento mantiene su actividad neutralizante frente a dicha variante –el linaje BA.1 puede ser menos sensible a la combinación T+C que el linaje BA.2 u “ómicron silenciosa”–, pero disminuye en comparación a la que tenían frente a cepas originales y a delta (MS, 2022). La EMA evaluará la información que vaya estando disponible al respecto para aconsejar sobre el uso de este medicamento y su pauta posológica óptima frente a variantes emergentes que pudieran ser más o menos susceptibles. Por último, el perfil toxicológico de la combinación T+C en profilaxis ha sido adecuadamente caracterizado por datos de un total de 4.210 participantes adultos que han recibido la pauta autorizada por vía intramuscular en ensayos de fase 3. Con un seguimiento medio de 3 meses, la incidencia de eventos adversos con en el grupo de T+C fue similar a la descrita con placebo (35,3% vs. 34,2%); la gran mayoría fueron leves (73%) o moderados (24%) en severidad, pues solo el 1% de eventos se conside-
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