MEDICAMENTOS EN ESPAÑA 490 Nirmatrelvir / ritonavir y tixagevimab / cilgavimab en COVID-19 Eficacia y seguridad clínicas NIRMATRELVIR / RITONAVIR La eficacia y seguridad clínicas de la asociación del nuevo nirmatrelvir con ritonavir (en adelante, N+R) han sido adecuadamente contrastadas en el análisis intermedio y final del estudio clínico EPIC-HR (acrónimo del inglés Evaluation of Protease Inhibition for COVID-19 in High Risk Patients), un ensayo de fase 2/3 con diseño aleatorizado, doblemente ciego y controlado con placebo, que incluyó un total de 2.246 pacientes adultos sintomáticos no hospitalizados, con diagnóstico microbiológico confirmado de COVID-19 y no más de 5 días de evolución de las manifestaciones. Estos fueron asignados al azar (1:1) para recibir la nueva combinación de fármacos (300 mg nirmatrelvir/ 100 mg ritonavir) o placebo por vía oral cada 12 horas durante 5 días. Los participantes debían de presentar al menos uno de los factores de riesgo de evolución a patología grave: edad ≥ 60 años, diabetes, cáncer, sobrepeso, enfermedad pulmonar, cardiovascular o renal crónicas, fumador en activo, inmunosupresión por enfermedad o farmacoterapia, anemia de células falciformes, trastornos del desarrollo neurológico o dependencia médica de soporte tecnológico. Pero se excluyeron aquellas personas con antecedentes de COVID-19 o vacunación frente a esa enfermedad. Las características demográficas y clínicas basales estaban bien balanceadas entre los brazos de estudio. Sobresalen las siguientes: la media de edad era de 46 años (solo un 13% de participantes tenía ≥ 65), el 51% eran hombres, el 72% de raza blanca, dos tercios de los participantes presentaban síntomas de ≤ 3 días de duración antes del tratamiento, un 81% tenía un IMC > 25 kg/m2 (37% eran obesos), un 12% tenía diabetes mellitus, solo < 1% tenía inmunodeficiencia y el 47% tuvo serología negativa al inicio (51% tuvo serología positiva). Es preciso destacar que la variante principal del SARSCoV-2 en el estudio fue delta (98%). El análisis por intención de tratar modificado (Hammond et al., 2022), que excluyó a los participantes que habían recibido tratamiento anti-COVID-19 con anticuerpos monoclonales o iban a recibirlo (6%), diferenció entre el grupo de pacientes que fueron tratados antes de los 3 días desde el inicio de los síntomas y el global de los participantes que se trataron en los primeros 5 días. Se valoró como variable principal de eficacia la proporción de participantes hospitalizados por COVID-19 o fallecidos por cualquier causa hasta el día 28. El análisis final reveló que la reducción relativa a placebo del riesgo de hospitalización por COVID-19 o muerte era de -5,6 puntos porcentuales (IC95% -7,21 a -4,03; p< 0,0001), habiéndose registrado 8 eventos (0,8% del total) en el brazo de la combinación N+R (n= 1.039) y 66 eventos (6,3%) en el grupo placebo (n= 1.046); en concreto, hubo 0 muertes con N+R frente a 12 muertes (1,1%) con placebo. Así, se estimó una reducción del riesgo de hospitalización o muerte del 87% con el nuevo medicamento. Los resultados de eficacia fueron consistentes en todos los subgrupos de pacientes, incluyendo aquellos de mayor edad (≥ 65 años) o con sobrepeso/obesidad y diabetes. Se vieron ciertas diferencias entre quienes recibían el tratamiento dentro de los 3 días posteriores al inicio de los síntomas (reducción de riesgo estimada de -5,8 puntos porcentuales; IC95% -7,8 a -3,8) respecto a los que fueron tratados más tarde pero siempre en los 5 primeros días (reducción de riesgo de -5,2 puntos porcentuales; IC95% -7,9 a -2,5). El beneficio con la terapia antiviral, pues, parece ligeramente mayor en los primeros (n= 1.379), habiéndose registrado eventos en un 0,72% de los participantes tratados con N+R (5/697) frente al 6,45% (44/682) en el grupo placebo. De igual modo, en el conjunto de pacientes tratados en los primeros 5 días, el beneficio con el tratamiento con N+R fue significativamente mayor en aquellos que presentaban serología negativa al inicio, entre quienes la reducción relativa a placebo del riesgo de hospitalización o muerte alcanzó una reducción de -10,3 puntos porcentuales (IC95% -13,3 a -7,2; p< 0,0001), notificándose eventos para el 1,4% de los pacientes en el brazo experimental (7/487) frente a un 11,5% (58/505) en el grupo control. Por contra, la reducción relativa del riesgo entre los pacientes con serología basal positiva fue notablemente menor: se quedó en -1,34 puntos porcentuales (IC95% -2,5 a -0,2; p= 0,018). Desde el punto de vista de la seguridad, la combinación N+R en la pauta autorizada parece un tratamiento bien tolerado, con un perfil toxicológico relativamente benigno. Así, la tasa de eventos adversos que emergen durante el tratamiento es muy similar, e incluso más baja, a la descrita con placebo (22,6% vs. 23,9%). En su mayoría son eventos adversos leves-moderados en severidad, sin una incidencia importante de eventos de grado ≥ 3 (4,1% vs. 8,3% con placebo). Las reacciones adversas más comunes durante el tratamiento (≤ 5 días de duración) y hasta 34 días después fueron: disgeusia o trastornos del gusto (5,6% vs. 0,3% con placebo), diarrea (3,1% vs. 1,6%), cefalea (1,4% vs. 1,3%) y vómitos (1,1% vs. 0,8%). Todos estos eventos adversos ya habían sido descritos con ritonavir en monoterapia. El riesgo de interacciones con otros tratamientos concomitantes es un factor importante a la hora del manejo de la nueva asociación: el efecto de ritonavir como inhibidor del CYP3A
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