489 MEDICAMENTOS EN ESPAÑA Nirmatrelvir / ritonavir y tixagevimab / cilgavimab en COVID-19 que en la actualidad se está tratando de dilucidar cómo esas pequeñas reducciones de actividad se correlacionan con resultados clínicos (AEMPS, 2022a; Touret et al., 2022). Conviene recordar que la variante ómicron no circulaba durante los ensayos clínicos de Evusheld® y que los datos de secuenciación viral solo estuvieron disponibles para una escasa proporción de los participantes. Se cree posible que las variantes asociadas a una resistencia a ambos fármacos en asociación puedan tener resistencia cruzada con otros anticuerpos monoclonales dirigidos al RBD del SARS-CoV-2. Desde el punto de vista farmacodinámico, en los estudios clínicos se puso de manifiesto que una sola dosis intramuscular de 150 mg de tixagevimab y otra de 150 mg de cilgavimab inducían niveles de anticuerpos neutralizantes a los 7, 28 y 57 días después que eran notablemente más elevados (16, 22 y 17 veces, respectivamente) que los medidos en plasma de pacientes convalecientes con COVID-19. Aspectos moleculares El principio activo de Paxlovid®, nirmatrelvir, tiene como nombre químico el de (1R,2S,5S)-N-((1S)-1ciano-2-((3S)-2-oxopirrolidin-3-il) etil)-3-((2S)-3,3-dimetil-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)butanoil)-6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexane-2-carboxamida, que se corresponde con la fórmula molecular C23H32F3N5O4 y un peso molecular de 499,54 g/mol. Con una estructura péptidomimética que “engaña” a la proteasa del virus (Figura 1), se presenta como un polvo cristalino no higroscópico, de color blanco a pálido, con escasa solubilidad en agua y en medios acuosos con pH 2-7. La molécula incluye 6 estereocentros, pudiendo, por tanto, existir 32 esteroisómeros, si bien el dominio azabiciclohexano solo puede existir en una configuración. Se ha descrito que los residuos aminoacídicos críticos en las interacciones para la unión enzima-inhibidor están bien conservados (frecuencia de mutaciones < 0,03%) en la familia de coronavirus: concretamente son 6 los residuos de la proteasa (Cys145, Gly143, Glu166, His163, Phe140, His164) principalmente implicados en esa unión de nirmatrelvir mediante enlaces covalentes o puentes de hidrógeno, aunque se han identificado otros 7 residuos que podrían estar adicionalmente involucrados. Por su parte, ritonavir es un antirretroviral autorizado desde hace más de dos décadas que tiene por nombre químico el de tiazol-5-il-metil[(1S,2S,4S)-1benzil-2-hidroxi-4-[[(2S)-3-metil2-[[metil[[2-(1-metiletil)thiazol-4-il] metil] carbamoil] amino] butanoil] amino]-5-fenilpentil]carbamato; presenta la fórmula C37H48N6O5S2 y tiene un peso molecular de 720,94 g/ mol. Ritonavir se presenta como un polvo cristalino no higroscópico, de color blanco o blanquecino, prácticamente insoluble en agua, escasamente soluble en acetonitrilo y ampliamente soluble en metanol. La molécula exhibe isomería por contener 4 centros quirales introducidos selectivamente en el proceso de síntesis (EMA, 2022). En la composición de Evusheld®, tixagevimab y cilgavimab son dos anticuerpos monoclonales humanos de tipo IgG1k que derivan de células B de pacientes convalecientes con infección por SARS-CoV-2, y que son producidos en células de ovario de hámster chino (CHO) mediante la tecnología del ADN recombinante. Sus moléculas han sido optimizadas posteriormente a su aislamiento con sustituciones de aminoácidos en las regiones Fc a fin de prolongar la semivida del anticuerpo y para reducir su función efectora y el posible riesgo de enfermedad incrementada dependiente de anticuerpos. En ausencia de publicación del EPAR de la EMA para este medicamento, no se conocen más especificidades de estas proteínas terapéuticas. Figura 1. Estructuras químicas de nirmatrelvir y ritonavir, principios activos de Paxlovid®.
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