MEDICAMENTOS EN ESPAÑA 488 Acción y mecanismo Paxlovid® es una combinación del nuevo PF-07321332 o nirmatrelvir y del ya conocido antirretroviral ritonavir. El primero es el fármaco realmente activo como antiviral: actúa como inhibidor peptidomimético potente y selectivo de la proteasa principal del SARS-CoV-2 (Mpro), también conocida como proteasa 3CL o nsp5, de modo que bloquea la capacidad del virus de procesar los precursores poliproteicos e impide su replicación, necesaria para seguir infectando células humanas. Ritonavir, un inhibidor de la proteasa del VIH, se incluye en el medicamento por su capacidad para inhibir las isoenzimas metabolizadoras hepáticas CYP3A4, bloqueando así la degradación de nirmatrelvir y aumentando sus concentraciones plasmáticas. El medicamento ha recibido la aprobación condicional para el tratamiento por vía oral de la COVID-19 en adultos que no requieren aporte de oxígeno suplementario y que tienen un riesgo alto de progresar a enfermedad grave; debe iniciarse el tratamiento lo antes posible tras el diagnóstico y dentro de los 5 días posteriores al inicio de los síntomas, coincidiendo con la fase replicativa más intensa del virus. En la investigación preclínica, nirmatrelvir demostró una actividad antiviral potente frente al SARS-CoV-2 en un modelo celular de epitelio alveolar humano, con una CE50 de 61,8 nM tras 3 días de exposición. De modo interesante, el fármaco mostró valores de CE50 en el rango nanomolar frente a aislados de SARS-CoV-2 de diversas variantes (alfa, gamma, delta, lambda, mu y ómicron), del orden de ≤ 3 veces menor en comparación con la variante viral original (de Wuhan), lo cual puede comprenderse por la similitud estructural de la proteasa 3CL en toda la familia Coronaviridae; en cambio, la variante beta fue la más resistente, con una reducción en la susceptibilidad de > 3 veces. Pero por ahora no se tiene información concluyente sobre la resistencia del virus a nirmatrelvir, pues no se han completado los estudios preclínicos ni clínicos. Solo está disponible un ensayo in vitro con la proteasa del virus de la hepatitis murina, que demostró una reducción de hasta 5 veces en la susceptibilidad al fármaco de virus mutantes con 5 mutaciones en la proteína, pero no se conoce la relevancia de tal hallazgo para el nuevo coronavirus (AEMPS, 2022b). Además, se realizaron dos estudios in vivo que probaron la relevante actividad antiviral de nirmatrelvir en modelos murinos infectados con un SARS-CoV-2 modificado para infectar al ratón. La administración por vía oral del fármaco dos veces al día (300 o 1.000 mg/kg), iniciada 4 o 12 h tras la inoculación del virus, demostró que los animales que recibían el fármaco tenían una mayor reducción de los niveles virales en pulmón y mejoraban los indicadores de enfermedad –pérdida de peso y patología pulmonar– en comparación con aquellos tratados con placebo (EMA, 2022). Por su parte, Evusheld® consiste en una asociación de tixagevimab y cilgavimab, dos anticuerpos monoclonales humanos recombinantes de larga vida media, optimizados a partir de anticuerpos obtenidos de células B de pacientes convalecientes de infección por SARS-CoV-2. Ambos fármacos se unen simultáneamente a regiones no superpuestas del dominio de unión al receptor (RBD, por sus siglas en inglés) de la proteína S o de la espícula: así, impiden la unión del RBD, y por extensión del virus, al receptor ECA2 de las células humanas, y bloquean la infección celular. El medicamento ha sido autorizado para su uso por vía intramuscular en la profilaxis de la COVID-19 previa a la exposición al SARS-CoV-2 en adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad que pesen al menos 40 kg. Los estudios preclínicos han probado que tixagevimab, cilgavimab y su combinación se unen a la proteína S con valores de constante de disociación en el equilibrio en el rango picomolar (KD de 2,8, 13,0 y 13,7 pM, respectivamente); de igual modo, bloquearon la unión del RBD al receptor humano ECA2 con valores de CI50 de 0,32, 0,53 y 0,43 nM, respectivamente. Todo ello demuestra una alta afinidad por su epítopo diana y una alta capacidad de bloquear su interacción con el receptor celular y, con ello, la entrada del virus. Adicionalmente, en un modelo celular epitelial, tixagevimab, cilgavimab y su combinación neutralizaron el SARS-CoV-2 con valores de CE50 de 60,7, 211,5 y 65,9 pM, respectivamente; tales valores in vitro se correlacionan con concentraciones séricas in vivo clínicamente eficaces del medicamento. En relación con las resistencias virales, los estudios de neutralización permitieron confirmar que tixagevimab y cilgavimab en combinación retienen la actividad de neutralización completa o casi completa frente a cepas de pseudovirus y/o virus vivos del SARS-CoV-2 que portan las mutaciones de la proteína S identificadas en las variantes alfa, beta, gamma, delta y ómicron; mantuvieron la actividad frente a todos los pseudovirus probados con sustituciones individuales de la espícula que se habían relacionado con escape a la neutralización de otros anticuerpos monoclonales dirigidos al RBD. En cambio, cuando se probaron por separado ambos fármacos, se vio que sí se reducía la susceptibilidad de algunas variantes. Otros ensayos que emplearon partículas tipo virus (VLP, por sus siglas en inglés) con expresión de la proteína S de la variante ómicron y alguno de sus linajes mostraron una susceptibilidad reducida a tixagevimab y cilgavimab en combinación, por lo Nirmatrelvir / ritonavir y tixagevimab / cilgavimab en COVID-19
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