MEDICAMENTOS EN ESPAÑA 486 con tos y fiebre, y la radiografía de tórax muestra opacidades “en vidrio esmerilado” o sombras irregulares, posiblemente de forma bilateral. Los síntomas más comunes en pacientes hospitalizados (en orden de mayor a menor frecuencia), variables con el tiempo, incluyen: fiebre, tos seca, dificultad para respirar, fatiga, mialgias, náuseas/vómitos o diarrea, dolor de cabeza, debilidad y rinorrea. La anosmia –pérdida del olfato– o la ageusia –pérdida del gusto– pueden ser la única manifestación en aproximadamente el 3% de las personas que padecen COVID-19; esto era especialmente aplicable para la variante viral delta. En este sentido, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE.UU. llegaron a definir la enfermedad como la presencia de uno o más de los siguientes síntomas: fiebre, tos de nueva aparición o aumentada, falta de aire nueva o aumentada, escalofríos, dolor muscular nuevo o aumentado, pérdida del gusto u olfato, dolor de garganta, diarrea, vómitos, fatiga, cefalea, congestión o secreción nasal y/o náuseas. La progresión de la patología puede conducir a una de las mayores complicaciones, el síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA), que se manifiesta con disnea y fallo respiratorio agudo –suele requerir ventilación mecánica– y es susceptible de conducir hasta la insuficiencia multiorgánica y la muerte. Por otro lado, además de las secuelas respiratorias, la COVID-19 se ha relacionado con secuelas cardiovasculares (entre otras, daño miocárdico, arritmias, insuficiencia cardiaca y eventos tromboembólicos, incluyendo ictus isquémico), daño renal agudo (que puede hacer necesario un trasplante o diálisis) o complicaciones neurológicas (por ejemplo, encefalopatía). E incluso se ha descrito una entidad de COVID-19 de larga duración o COVID persistente, con manifestaciones variables cronificadas en el tiempo. Inicialmente se estimó que la mediana del periodo de incubación tras la infección inicial era de 4 o 5 días hasta el desarrollo de los síntomas, si bien la mayoría de los pacientes sintomáticos experimentan síntomas entre los 2 y los 7 días posteriores a la infección, y prácticamente todos antes del día 12. Los pacientes con enfermedad grave o crítica pueden tardar una media de 3 a 6 semanas en recuperarse, habiéndose descrito, en los casos de fallecidos, un tiempo variable desde el inicio de los síntomas hasta la muerte entre 2 y 8 semanas. Un tiempo elevado de protombina o niveles anormalmente altos de proteína C reactiva son algunos de los biomarcadores que se han relacionado con la mayor gravedad de la enfermedad al ingreso hospitalario y con la necesidad de ingreso en UCI. En una amplia mayoría de las situaciones clínicas, y preferiblemente a los pocos días de la exposición (cuando debutan los síntomas), para el diagnóstico definitivo de infección activa por SARS-CoV-2 se emplea como método de referencia o gold standard la técnica molecular denominada reacción en cadena de la polimerasa con transcripción reversa (RT-PCR), basada en la detección del ARN viral; la práctica general implica la toma de muestras mediante un hisopo o torunda en las fosas nasales, aunque también puede hacerse en la mucosa bucofaríngea e incluso se emplean Nirmatrelvir / ritonavir y tixagevimab / cilgavimab en COVID-19 Los coronavirus son un grupo diverso de virus de ARN monocatenario y de sentido positivo, envueltos, que pertenecen a dos subfamilias –Coronavirinae y Torovirinae– de la familia Coronaviridae. Se descubrieron por primera vez en la década de 1960 y se clasifican según sus relaciones filogenéticas y estructura genómica en 4 géneros principales: Alphacoronavirus, Betacoronavirus, Gammacoronavirus y Deltacoronavirus. Hasta 2019 se conocían 6 coronavirus con capacidad de infectar a humanos: HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63, HCoV-HKU1, SARS-CoV y MERS-CoV. Encuadrado taxonómicamente en la subfamilia Betacoronavirus, el SARS-CoV-2 es, pues, un virus de ARN monocatenario (+ssRNA, por sus siglas en inglés) y envuelto, de unos 50200 nm de diámetro cada virión, cuya secuencia genómica de referencia –de las primeras muestras secuenciadas (la variante de Wuhan)– está compuesta por 29.903 nucléotidos y presenta una estructura y orden de los genes similar a otros coronavirus. En dicho genoma, el gen ORF1ab codifica una poliproteína que se divide en proteínas no estructurales; tras él, se encuentran una serie de genes que codifican para las 4 proteínas estructurales del virus: S (espícula), E (envoltura), M (membrana) y N (nucleocápside); de todos ellos, el gen codificante para la proteína S es el más largo, con 3.822 nucleótidos. Aunque aún no está del todo claro su origen, los estudios filogenéticos realizados hasta la fecha sugieren que muy probablemente el SARS-CoV-2 provenga de murciélagos, y que de allí haya pasado al ser humano a través de mutaciones o recombinaciones sufridas en un hospedador intermediario, probablemente algún animal vivo del mercado de Wuhan (Cyranoski, 2020); se planteó que ese animal pudiera ser el pangolín, bien de forma directa o indirecta (a través de otra especie), sin que se haya llegado todavía a una conclusión definitiva. De entre sus componentes, la proteína S o de la espícula (spike) del SARS-CoV-2 es la más relevante en la fisiopatología de la enfermedad. A través de ella –concretamente, de la subunidad S1– los viriones se unen a la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA-2) de las células hospedadoras humanas, que actúa como receptor principalmente en el tracto respiratorio, permitiendo –mediante la subunidad S2– la posterior fusión con la membrana celular (en un proceso en que también participa la proteasa celular TMPRSS2). La proteína S es una proteína trimérica de fusión (clase I) que existe en una conformación metaestable de prefusión antes de unirse a la célula diana, y contiene también un sitio de escisión polibásico, característica típicamente relacionada con un aumento de la patogenicidad y la transmisibilidad en otros virus. Por todo ello, se considera el antígeno más relevante en el desarrollo de vacunas, habiéndose probado que los anticuerpos dirigidos contra ella neutralizan el virus y provocan una respuesta inmunitaria que previene la infección en animales (Hoffman et al., 2020). Además, todos los coronavirus, incluido el SARS-CoV-2, codifican para dos proteasas necesarias para el procesado de las poliproteínas pp1a y pp1ab. La proteasa principal 3CL o 3CLike (quimiotripsina-like) da lugar a la formación de las proteínas nsp11/16, y se ha constituido como una de las posibles dianas terapéuticas para el desarrollo de antivirales frente al virus por su secuencia y estructura altamente conservada entre todos los coronavirus. Tabla 1. Aspectos microbiológicos del SARS-CoV-2.
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