MEDICAMENTOS EN ESPAÑA 480 Su aprobación se ha sustentado en dos ensayos clínicos de diseño adecuado, que han permitido confirmar su favorable balance beneficio-riesgo en una población de pacientes representativa de la población diana del medicamento. El primero de ellos (ICARIA-MM) demostró la superioridad de la adición de isatuximab a la combinación de pomalidomida y dexametasona, en comparación con el solo uso de estos dos fármacos como control activo, en pacientes con MM en progresión tras haber recibido al menos 2 líneas terapéuticas previas, incluyendo lenalidomida y un inhibidor de proteasoma. El tratamiento triple durante una mediana de 41 semanas prolongó la mediana de SLP en unos 5 meses (11,5 vs. 6,5 meses), reduciendo el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 40%. También mejoró la tasa de respuesta antitumoral, casi duplicándola (60% vs. 35%), así como la profundidad de dicha respuesta (muy buena respuesta parcial o mejor en el 32% vs. 9%). Todo ello resultó en una tendencia favorable en SG –prolongación de la mediana en casi 7 meses (24,6 vs. 17,7)– que aún debe confirmarse con los análisis finales. El segundo estudio (IKEMA) probó que la asociación del nuevo fármaco a la combinación de carfilzomib y dexametasona es también superior al solo uso de estos dos últimos en pacientes con MM en recaída que habían recibido entre 1 y 3 líneas previas de tratamiento (excluyendo carfilzomib y daratumumab). La administración de la triple terapia durante una mediana de 80 semanas supuso una prolongación notable de la SLP (no se alcanzó la mediana en el brazo experimental vs. 19,1 meses en el control) y una reducción del 47% del riesgo de progresión o muerte. Con tasas de respuesta parecidas en ambos grupos, la profundidad de la misma fue significativamente mayor en los pacientes tratados con isatuximab: muy buena respuesta parcial o mejor en el 73% vs. 56%. Tras una mediana de 21 meses de seguimiento, no se tienen datos maduros de SG, de modo que no se puede concluir al respecto. En ambos estudios se verificó que las combinaciones que incorporan el nuevo fármaco ejercen una eficacia rápida (respuesta objetiva en aproximadamente 1 mes desde el inicio de tratamiento), duradera y consistente, con independencia de factores como la edad, el riesgo citogenético, la funcionalidad renal, el estadio del MM, las líneas de tratamiento previos o la refractariedad a fármacos concretos. Por otra parte, se ha caracterizado adecuadamente su perfil toxicológico, que es importante y se asocia a una alta frecuencia de reacciones adversas, graves en casi 2 de cada 3 pacientes (≈60%), que suponen una tasa de discontinuaciones reseñable (≈7%). Los eventos adversos de mayor incidencia, en su mayoría manejables en clínica, serían esperables por tratarse de una proteína inmunomoduladora y a la vista de la seguridad de los fármacos con que se combina. Con una escasa inmunogenidad, sobresalen por su frecuencia (≥ 20%) las infecciones del tracto respiratorio superior e inferior (incluidas bronquitis y neumonía), citopenias (sobre todo, neutropenia), reacciones a la perfusión, alteraciones del tracto gastrointestinal (náuseas y diarrea) y otras inespecíficas, como fatiga o insomnio. Por su gravedad, las infecciones y, en particular, la neumonía, parecen constituir el mayor riesgo asociado a isatuximab. Habida cuenta del carácter por ahora incurable del mieloma y de las frecuentes recaídas de los pacientes, casi todos van pasando por sucesivas líneas de tratamiento6. Se acepta que el uso de 2 o 3 fármacos juntos, incluyendo casi siempre un inmunomodulador o inhibidor de proteasoma (bortezomib y/o lenalidomida), aporta mejores resultados clínicos en comparación con las monoterapias como alternativas de rescate en casos en recaída/refractariedad. Las principales guías clínicas apuntan a la falta de respuesta a lenalidomida como el aspecto más relevante que orienta hacia una pauta u otra. Isatuximab no supone ninguna novedad en cuanto a mecanismo de acción, sino que comparte vía terapéutica con el ya comercializado daratumumab, pese a que se unen a distintos epítopos de CD38 e inducen distintos cambios conformacionales en esta molécula. No se dispone de comparaciones directas entre ambos fármacos para conocer si esas pequeñas diferencias tienen implicación clínica. Un meta-análisis que revisó datos de 13 estudios de fase 3 en pacientes pretratados sugirió que daratumumab y doxorrubicina liposomal pegilada tienen la mayor probabilidad de alcanzar mejoras en SPL, seguidos de isatuximab, carfilzomib, pomalidomida y panobinostat, sin disponerse de datos maduros de SG; también apunta a que la incidencia de eventos adversos graves es mayor con isatuximab, seguido de panobinostat y pomalidomida (Acuri et al., 2021). Así pues, pese a que se trata de una evidencia de robustez limitada, no parece que isatuximab vaya a superar las mejoras terapéuticas incorporadas previamente por daratumumab, el cual, además, tiene un espectro de indicaciones autorizadas más amplio. Cabe destacar que el empleo de daratumumab en 1ª línea es muy relevante y se considera de elección su inclusión junto a otros agentes en el esquema de rescate: el hecho de que 6 La decisión terapéutica debe ser individualizada y depende de muchos factores, entre otros los siguientes: edad, comorbilidades, tiempo hasta progresión y el tipo y momento de la recaída (por ejemplo, si hay refractariedad a la primera línea o si la recaída se produce tras ser sensibles con un periodo libre sin tratamiento o bien durante el mantenimiento). Isatuximab en mieloma múltiple
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