479 MEDICAMENTOS EN ESPAÑA el 31% y III en el 15%; un cuarto de los pacientes presentaba anomalías cromosómicas de alto riesgo (sobre todo, del 17p y t 4;14) y aproximadamente un 20% sufría insuficiencia renal. En cuanto a los tratamientos previos, la mediana de líneas terapéuticas fue de 2, con un 44% de los pacientes que solo había recibido 1 línea; casi todos habían recibido inhibidores del proteasoma (90%; 33% eran refractarios) e inmunomoduladores (78%; 45% eran refractarios), y el 61% había sido sometido a trasplante de células madre. Con una duración media del tratamiento de 80 semanas en el brazo experimental y de 61 semanas en el del comparador, la SLP –variable primaria, evaluada por comité independiente– se prolongó significativamente con isatuximab: no se alcanzó la mediana en el momento de corte de datos frente a una mediana de 19,15 meses en el grupo control (HR= 0,53; IC95% 0,32-0,89; p= 0,0013). Si bien la tasa de respuesta global fue pareja en ambos grupos (86,6% vs. 82,9%; p= 0,39), la frecuencia de muy buena respuesta parcial o mejor fue superior en el brazo experimental (72,6% vs. 56,1%; p= 0,0021), incluyendo la tasa de respuesta completa (39,7% vs. 27,6%); ello se correlacionó con una mayor tasa negativa de enfermedad residual mínima (29,6% vs. 13,0%; 0,0008). La mediana de duración de la respuesta no se alcanzó en ninguno de los dos grupos y el tiempo hasta la respuesta en los pacientes respondedores fue similar con ambos tratamientos: en torno a 1,1 mes. No se tienen datos maduros de SG, pero parece que la tendencia puede ser favorable a la combinación con el nuevo fármaco: con una mediana de seguimiento de 21 meses, la tasa de mortalidad era del 17%, frente al 20% en el grupo control. Los análisis por subgrupos también respaldan la eficacia consistente de isatuximab en esta indicación. Así, se confirmó un beneficio en SLP en pacientes con citogenética de alto riesgo (HR= 0,72), con anomalías cromosómicas (HR= 0,57), con edad de ≥ 65 años (HR= 0,43), con insuficiencia renal (HR= 0,27), con más de 1 línea de tratamiento previo (HR= 0,48), con estadio III al inicio (HR= 0,65) y en pacientes refractarios a lenalidomida (HR= 0,60). Con respecto a la seguridad clínica, el perfil toxicológico de isatuximab ha sido adecuadamente definido en su desarrollo clínico y, aunque importante, parece clínicamente manejable. La práctica totalidad de los pacientes notifica algún evento adverso durante el tratamiento, graves en una alta proporción (en torno al 60%), lo que lleva a una tasa no desdeñable de discontinuaciones por motivos de seguridad (7%). En su combinación con pomalidomida y dexametasona (duración media de exposición de 41 semanas), las reacciones adversas más frecuentes en comparación con el control fueron: neutropenia (47%), reacciones a la perfusión (38%), neumonía (31%), infección del tracto respiratorio superior (28%), diarrea (26%) y bronquitis (24%); entre las reacciones adversas graves (62%) sobresalen neumonía (26%) y neutropenia febril (7%). En su asociación a carfilzomib y dexametasona (duración media de exposición de 80 semanas), la afectación de los recuentos celulares fue menor, pero el resto de las reacciones adversas más frecuentes fueron parecidas: reacciones a la perfusión (46%), hipertensión (37%), diarrea (36%), infección del tracto respiratorio superior (36%), neumonía (29%), fatiga (28%), disnea (28%), insomnio (24%), bronquitis (23%) y dolor de espalda (22%); entre las de mayor severidad (59% de grado ≥ 3) también sobresale la neumonía (22%). Los citados eventos adversos tuvieron desenlace fatal en el 8% de los pacientes que recibieron isatuximab+pomalidomida+dexametasona y en el 3% de los tratados con isatuximab+carfilzomib+dexametasona, destacando como causas la neumonía y otras infecciones graves. No parece que la baja tasa de inmunogenicidad mostrada por el fármaco en 9 estudios con pacientes con MM (2% de prevalencia de anticuerpos anti-fármaco) tenga relevancia clínica (AEMPS, 2020). Aspectos innovadores Isatuximab es un nuevo anticuerpo monoclonal de tipo IgG1 que se une específicamente al receptor CD38, el cual se expresa uniforme e intensamente por las células del mieloma múltiple (MM). Esa unión media la activación de diversos mecanismos citotóxicos e inmunitarios –dependientes de la región Fc del anticuerpo (como la citotoxicidad celular o la fagocitosis dependientes de anticuerpos o la citotoxicidad dependiente del complemento) o independientes de la misma– que acaban con la lisis o apoptosis de las células mielomatosas y permiten controlar el crecimiento tumoral. El medicamento ha sido autorizado, en combinación con pomalidomida y dexametasona, para el tratamiento de pacientes adultos con MM resistente al tratamiento o recidivante que han recibido al menos dos tratamientos previos, incluyendo lenalidomida y un inhibidor del proteasoma y han mostrado progresión de la enfermedad tras el último tratamiento; y en combinación con carfilzomib y dexametasona para el tratamiento de pacientes adultos con MM que han recibido al menos un tratamiento previo. Isatuximab en mieloma múltiple
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