MEDICAMENTOS EN ESPAÑA 478 Eficacia y seguridad clínicas La eficacia y la seguridad clínicas de isatuximab por vía intravenosa han sido adecuadamente contrastadas en las indicaciones y dosis autorizadas mediante dos ensayos clínicos pivotales confirmatorios de fase 3 de similar diseño –aleatorizados, multicéntricos y multinacionales, abiertos y de 2 brazos de tratamiento– en pacientes adultos con mieloma múltiple resistente al tratamiento y/o recidivante. Su primera indicación (uso combinado con pomalidomida y dexametasona en tercera línea de tratamiento o posterior) se sustentó en el estudio ICARIA-MM (Richardson et al., 2021), desarrollado en 111 centros de 24 países, que aleatorizó (1:1) a un total de 307 pacientes a recibir la combinación de isatuximab (volumen basado en el peso) con pomalidomida oral y dexametasona oral/intravenosa (IPD; n= 154) o bien solo pomalidomida y dexametasona (PD; n= 153) como control activo en ciclos de 28 días, hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes debían haber recibido un mínimo de 2 tratamientos previos, incluyendo lenalidomida y un inhibidor de proteasoma, y su MM debía estar en progresión en los 2 meses siguientes. A grandes rasgos, las características demográficas y clínicas basales de los participantes estuvieron bien equilibradas en los dos grupos. Entre ellas destacan las siguientes: la mediana de edad de los pacientes fue de 67 años (el 20% tenía ≥ 75 años), el estado funcional de los pacientes era mayoritariamente bueno (ECOG 0 en el 36% de los pacientes del grupo de isatuximab y en el 45% de los del grupo control, y ECOG 1 en el 54% y 44%, respectivamente), casi un 20% presentaban anomalías cromosómicas de alto riesgo (sobre todo, del 17p y t 4;14) y aproximadamente un tercio de los pacientes en ambos grupos tenía insuficiencia renal. El mieloma estaba en estadio I en el 38% de los pacientes, II en el 36% y III en el 25%; la mediana de líneas de tratamiento previo fue de 3 (todos los pacientes habían sido pretratados con un inhibidor de proteasoma y lenalidomida, y eran mayoritariamente resistentes a ellos), y un 56% había recibido un trasplante de células madre. Con una mediana de duración del tratamiento de 41 semanas en el brazo experimental y de 24 semanas en el brazo comparador, la supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por un comité independiente –variable principal– se prolongó significativamente con la adición de isatuximab, alcanzando una mediana de 11,53 meses (IC95% 8,9-13,9) en su grupo frente a los 6,47 meses (IC95% 4,5-8,3) en el grupo control (HR= 0,59; IC95% 0,440,81; p= 0,001). La tasa de respuesta global también creció notablemente hasta el 60,4% (93/154), respecto al 35,3% (54/153) con el comparador activo (OR= 2,8; IC95% 1,7-4,6; p< 0,0001); si bien las respuestas completas fueron escasas en ambos grupos (4,5% vs. 2%) y las respuestas parciales se mantuvieron en niveles similares (28,6% vs. 26,8%), la tasa de muy buena respuesta parcial fue superior en el brazo de isatuximab (27,3% vs. 6,5%). La duración de la respuesta fue de 13,3 meses en ese grupo y de 11,1 meses en el grupo control, siendo el inicio de la respuesta más rápido –casi la mitad– en los pacientes respondedores del brazo experimental (mediana de tiempo hasta respuesta de 35 días vs. 58 días en el grupo control). Los análisis por subgrupos de pacientes respaldan la eficacia consistente de isatuximab con independencia de los factores pronóstico (Richardson et al., 2022). Así, por ejemplo, se verificaron mejoras de la SLP con la adición de isatuximab a pomalidomida+dexametasona en los pacientes con características citogenéticas de alto riesgo (mediana de 7,5 meses vs. 3,7 meses en el grupo control; HR= 0,66; IC95% 0,3-1,3), en pacientes de ≥ 75 años de edad (HR= 0,48; IC95% 0,2-,9), con enfermedad basal en estadio III (HR= 0,64; IC95% 0,4-1,1), con insuficiencia renal (HR= 0,50; IC95% 0,3-0,8), con > 3 líneas previas de tratamiento (HR= 0,59; IC95% 0,4-0,98), y en pacientes resistentes a lenalidomida (HR= 0,59; IC95% 0,4-0,8) o a un inhibidor del proteasoma (HR= 0,58; IC95% 0,4-0,8). Con una mediana de seguimiento de los pacientes de 35 meses, el análisis provisional de la supervivencia global (SG) revela que alcanzó una mediana de 24,6 meses (IC95% 20,3-31,3) en el grupo de isatuximab, superior a los 17,7 meses del grupo control (IC95% 14,4-26,2), si bien la diferencia no tuvo significación estadística (HR= 0,76; IC95% 0,6-1,0; p= 0,028). El análisis final sobre SG está aún en marcha. Por otra parte, la segunda indicación de isatuximab en MM (en segunda línea de tratamiento o posterior asociado a carfilzomib y dexametasona) se basó en los resultados del estudio IKEMA, realizado en 70 centros de 16 países, que aleatorizó (3:2) a 302 pacientes a recibir isatuximab en combinación con dexametasona y carfilzomib (n= 179) o bien solo carfilzomib con dexametasona como control (n= 123) en ciclos de 28 días hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes debían haber recibido entre 1 y 3 terapias previas, si bien se excluyeron aquellos con enfermedad primaria refractaria o pretratados con carfilzomib o daratumumab. De nuevo, las características demográficas y clínicas de los pacientes eran similares en ambos grupos. La mediana de edad de los pacientes fue de 64 años (9% con ≥ 75 años), una amplia mayoría de ellos tenía un buen estado funcional (ECOG 0-1 en el 94% en el grupo de isatuximab y 96% en el grupo control) y el estadio del MM en el momento basal era I en el 53%, II en Isatuximab en mieloma múltiple
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