477 MEDICAMENTOS EN ESPAÑA de las regiones Fc de la inmunoglobulina (IgG), incluyendo la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA), la fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (FCDA) y la citotoxicidad dependiente del complemento5 (CDC). Además, isatuximab también puede desencadenar la muerte de las células tumorales induciendo la apoptosis a través de un mecanismo independiente de Fc. En ausencia de células tumorales diana que sobre-expresen CD38, el fármaco puede activar las células NK, que expresan los mayores niveles de dicho receptor. De igual modo, se ha demostrado in vitro que la combinación de isatuximab y pomalidomida induce una mayor lisis de las células mielomatosas CD38+ (por las células efectoras a través de CCDA y la eliminación directa de las células tumorales) respecto al efecto que tiene la monoterapia con isatuximab. Adicionalmente, los estudios in vivo con modelos murinos han probado que ese tratamiento combinado induce una mayor actividad antitumoral sobre xenoinjertos humanos que el uso aislado de cualquiera de los dos fármacos (AEMPS, 2020). Por último, los estudios clínicos han puesto de manifiesto que en pacientes tratados con el fármaco se aprecia una reducción de las cifras absolutas de células NK totales CD16+ y CD56+, de linfocitos B CD19+, de linfocitos T CD4+ y de linfocitos Th en sangre periférica. Ese tratamiento induce igualmente la expansión clonal del repertorio de receptores de linfocitos T, lo cual es indicativo de una respuesta inmunitaria adaptativa. Aspectos moleculares El nuevo fármaco es una inmunoglobulina quimérica de tipo IgG1 derivada de un anticuerpo monoclonal, que se obtiene por ingeniería genética a partir de células derivadas de ovario de hámster chino (línea celular CHO). La proteína terapéutica está compuesta por dos cadenas ligeras de tipo kappa, cada una de ellas compuesta por 214 residuos aminoacídicos y con un peso molecular de aproximadamente 23 kDa, y dos cadenas pesadas de tipo IgG1, cada una formada por 450 aminoácidos que totalizan 49 kDa en su forma no glicosilada; las cadenas pesadas se unen entre sí por puentes disulfuro (Figura 2). Entre las especificidades moleculares, se puede destacar que el residuo de glutamina en el extremo N-terminal de las cadenas pesadas se convierte completamente en piroglutamato, y la mayoría de los extremos C-terminales de las cadenas pesadas se recortan. Isatuximab contiene 32 residuos de glutamina N-terminal (que establecen 16 puentes disulfuro) y dos sitios de glicosilación localizados en los residuos de asparagina en posición 300 de cada cadena pesada. Figura 2. Representación de isatuximab. Adaptada de (EMA, 2020). Isatuximab en mieloma múltiple
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