MEDICAMENTOS EN ESPAÑA 476 simple para la elección perfecta de la terapia de 2ª, 3ª y 4ª líneas, sino que se deben considerar múltiples factores relacionados con el paciente (estado de salud, comorbilidades, tolerancia y respuesta a tratamientos previos), la enfermedad (tiempo desde la última recaída) y las terapias previas al decidir el tratamiento del MM en recaída. En ese contexto, es preciso destacar la reciente autorización (2022) de la primera terapia CAR-T autorizada en la UE: idecabtagén vicleucel. Se trata de un tratamiento a base de linfocitos T autólogos modificados para expresar un receptor de antígeno quimérico dirigido específicamente frente al antígeno de maduración de linfocitos B (BCMA), el cual se expresa en la superficie de las células plasmáticas normales y malignas. Está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con MM en recaída y refractario que han recibido al menos 3 tratamientos previos, incluidos un agente inmunomodulador, un inhibidor del proteosoma y un anticuerpo anti-CD38 y han presentado progresión de la enfermedad tras el último tratamiento. Ha mostrado resultados muy prometedores que pueden hacer cambiar el enfoque terapéutico en pacientes muy refractarios: un estudio principal con 140 pacientes ha evidenciado tasas de respuesta global del 67%, de las cuales son respuestas completas hasta en el 30% de los pacientes. Acción y mecanismo Isatuximab es un nuevo anticuerpo monoclonal que se une específicamente a un epítopo extracelular del receptor CD38, que es expresado de forma altamente uniforme e intensa por las células del mieloma múltiple. Así, activa diversos mecanismos citotóxicos e inmunitarios que acaban con la lisis o apoptosis de dichas células y permiten controlar el crecimiento tumoral. El medicamento ha sido autorizado, en combinación con pomalidomida y dexametasona, para el tratamiento de pacientes adultos con MM resistente al tratamiento o recidivante que han recibido al menos dos tratamientos previos, incluyendo lenalidomida y un inhibidor del proteasoma y han demostrado progresión de la enfermedad en el último tratamiento; de igual modo, se ha aprobado, en combinación con carfilzomib y dexametasona, para el tratamiento de pacientes adultos con MM que han recibido al menos un tratamiento previo. La CD38 es una glicoproteína transmembrana que se expresa intensamente en las células del mieloma y, en menor medida, en diversos tipos de células linfoides y mieloides, e incluso en tejido no hematopoyéticos. Ejerce múltiples funciones, incluyendo actividad enzimática, regulación de la adhesión celular mediada por receptores y transducción de señales bioquímicas. La actividad enzimática implica la conversión de factores coenzimáticos, como NAD y NADP en diversos sustratos requeridos para la regulación de la señalización intracelular del calcio, como la ADP-ribosa cíclica (se encarga de movilizar iones Ca2+). Además, interviene en la adhesión al endotelio vascular, donde se acopla a la CD31 –su ligando natural presente en la superficie de las células endoteliales– y juega un papel relevante en la migración de los linfocitos. La interacción CD38/ CD31 parece ser determinante en la señalización transmembrana, caracterizada por la movilización del Ca2+ y la secreción de diversas citocinas; en concreto, la unión de la CD38 da lugar a la activación de linfocitos T, que induce la secreción de IL-6 e IL-10, factores estimulantes de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) e interferón gamma (IFN-γ). Se entiende, por tanto, que al inhibir las citadas funciones de CD38, isatuximab tiene un importante papel sobre el crecimiento tumoral. En estudios in vitro se ha probado que ejerce su actividad antineoplásica a través de mecanismos dependientes 5 Este mecanismo de CDC se describió en detalle para el otro anticuerpo anti-CD38 disponible: daratumumab. Tras la unión del fármaco a su diana, la región constante Fc del anticuerpo se une a la molécula C1q del complemento, elemento inicial de la denominada vía clásica del sistema del complemento. La activación de esa cascada de reacciones acaba por producir el enzima C3, a partir de cuya activación convergen todas las vías del complemento (hay vía clásica, alternativa y de las lectinas): sucesivas transformaciones bioquímicas van formando los distintos elementos del complemento, y algunos de ellos forman complejos de hasta 15 unidades que se fijan sobre lamembrana de la célula en que está unido el anticuerpo, formando un poro iónico que induce una alteración osmótica y, en última instancia, la muerte celular por lisis. El conjunto de proteínas que constituye el poro es conocido como complejodeataquea la membrana (MAC). La finalidad última del complemento es la destrucción demicroorganismos o células anómalas, la neutralización de ciertos virus y el desarrollo de la respuesta inflamatoria que facilite el acceso de las células del sistema inmunitario al sitio. Isatuximab en mieloma múltiple
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