MEDICAMENTOS EN ESPAÑA 474 T en sangre periférica y médula ósea aumente significativamente, lo cual sugiere efectos inmunomoduladores que podrían contribuir a la respuesta clínica. Fue autorizado en 2016 y, desde entonces, ha exhibido eficacia significativa en diversas situaciones clínicas y se han ido ampliando sus indicaciones autorizadas en MM, en combinación con otros fármacos: a) con lenalidomida y dexametasona o con bortezomib, melfalán y prednisona para tratar pacientes adultos de nuevo diagnóstico que no son candidatos a un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos; b) con bortezomib, talidomida y dexametasona para el tratamiento de pacientes adultos de nuevo diagnóstico candidatos a trasplante; c) con lenalidomida y dexametasona, o bortezomib y dexametasona, para el tratamiento de pacientes adultos pre-tratados con ≥ 1 tratamiento previo. Incluso se ha autorizado en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con MM en recaída y refractario al tratamiento, que hayan recibido previamente un inhibidor del proteasoma y un agente inmunomodulador y cuya enfermedad haya progresado. Por otro lado, elotuzumab es un anticuerpo monoclonal dirigido específicamente al SLAMF73 (CS1) que presenta un doble mecanismo de acción: por un lado, activa directamente a las células NK a través tanto de SLAMF7 como de los receptores Fc, potenciando de esta manera la actividad anti-mieloma y, por otro, al unirse al SLAMF7 de la célula mielomatosa, facilita su interacción con las células NK para mediar su destrucción, fundamentalmente a través de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Ha sido el último principio activo comercializado en España con indicación en MM, concretamente, en combinación con lenalidomida y dexametasona para el tratamiento de adultos que han recibido ≥ 1 un tratamiento previo. En comparación con el uso del doblete de lenalidomida+dexametasona solo, la combinación con elotuzumab ha demostrado que reduce un 32% el riesgo de progresión y aumenta la mediana de SLP y SG en más de 4 meses (18,5 vs. 14,3 meses de SLP y 43,7 vs. 39,6 meses de SG), aumentando también la tasa de respuesta global (79% vs. 66%). En paralelo a estos dos primeros fármacos de inmunoterapia, se aprobó en Europa panobinostat, aún no comercializado en España. Se trata de un inhibidor potente de histona deacetilasa (HDAC) activo por vía oral. La HDAC es una enzima que cataliza la eliminación de los grupos acetilo de los residuos de lisina de histonas y de algunas otras proteínas, por lo que su inhibición provoca una mayor acetilación de las histonas: una alteración epigenética que resulta en una relajación de la cromatina, y que activa la transcripción. Se ha descrito que este fármaco provoca la acumulación de histonas acetiladas y de otras proteínas, y promueve la expresión incrementada del gen supresor del tumor p21CDKNIA (inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina 1/p21), mediador clave en el arresto de G1 y en la diferenciación; así, produce la detención del ciclo celular y/o apoptosis de algunas células transformadas, con una mayor citotoxicidad en células tumorales que en células normales. Panobinostat está indicado, en combinación con bortezomib y dexametasona, para el tratamiento de adultos con MM refractario y/o en recaída pre-tratados con ≥ 2 líneas previas con bortezomib y un agente inmunomodulador. Demostró una eficacia notable en un ensayo clínico que comparó la combinación autorizada frente a bortezomib+dexametasona: la triple terapia redujo a la mitad el riesgo de progresión del MM, con un incremento significativo de la mediana de SLP (12,5 meses vs. 4,7 meses) y de la tasa de respuesta global (59% vs. 39%). A la vista de todas las opciones terapéuticas, se acepta que debe iniciarse el tratamiento en pacientes con MM activo que cumplan los siguientes criterios: hipercalcemia (> 11,0 mg/ dl), insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina > 2 mg/ml), anemia (Hb < 10 g/dl) y lesiones óseas activas; también si presentan hiperviscosidad sintomática, infecciones bacterianas recurrentes y amiloidosis con afectación orgánica. Las opciones de tratamiento de primera línea (Figura 1) incluyen las terapias más nuevas: inhibidores de proteasoma y/o fármacos inmunomoduladores, seguido –si está indicado– de un trasplante autólogo de células progenitoras hematopoyéticas (TASPE). La asociación de altas dosis de quimioterapia (AD) con el TASPE ha demostrado mejorar tanto las tasas de respuesta como las expectativas de vida en los pacientes con MM. Se han alcanzado tasas de remisión completa que oscilan entre un 25% y un 75%. La radioterapia juega también un papel importante en el tratamiento inicial del MM, pudiendo ser especialmente efectiva en aquellos pacientes con importante destrucción ósea, intenso dolor y/o compresión nerviosa o de la médula espinal; su mayor desventaja es que daña en forma permanente las células progenitoras hematopoyéticas normales de la médula ósea en el área tratada. La profundidad de la respuesta al tratamiento de inicio después del trasplante autólogo parece estar correlacionada con la duración del control 3 SLAMF7 (Signaling Lymphocyte ActivationMolecule Family, SLAMF7), también conocido como CS1, CRACC o CD319, es un miembro de la Familia de Moléculas de Activación de la Señalización de Linfocitos, que se sobre-expresa en células de MM, aunque también en células NK, linfocitos T CD8+, linfocitos B y células dendríticas maduras; no obstante, no se encuentra en tejidos sanos, tejidos tumorales primarios o líneas celulares de otros cánceres, hematológicos o no. Se trata de un receptor homofílico: la interacción CS1-CS1 conduce a la activación de la citotoxicidad natural de las células NK. Parece haber una correlación entre CS1 soluble en el suero del paciente y el estadio de la enfermedad, lo cual indica que puede ser un biomarcador útil para la progresión de la enfermedad. Isatuximab en mieloma múltiple
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