473 MEDICAMENTOS EN ESPAÑA combinado con prednisona. De hecho, la asociación melfalán/prednisona (protocolo MP) se usa con frecuencia, dando lugar a respuestas objetivas en el 60% de los pacientes; estas respuestas se manifiestan normalmente con un 50% de mejora en los niveles de proteína M, en los recuentos sanguíneos y en otros resultados bioquímicos, además de la mejoría de varios síntomas de la enfermedad, como el dolor óseo y la fatiga. La ciclofosfamida puede reemplazar a melfalán, con una actividad antimielomatosa similar. Asimismo, los resultados alcanzados con bendamustina son equiparables a los obtenidos con melfalán; incluso, la tasa de respuestas completas es sustancialmente mayor y el porcentaje de pacientes supervivientes a los 5 años también, aunque en ambos casos es una tasa moderada (29% vs. 19%). Pese a que se han desarrollado combinaciones quimioterápicas más complejas con respuestas similares o ligeramente mejores, no está claro que sean de primera elección. Diferentes líneas de investigación facilitaron la incorporación de otros agentes antineoplásicos, de carácter más selectivo, como es el caso del bortezomib, un inhibidor del proteasoma 26S, el cual resulta ser una herramienta celular fundamental en el control del ciclo vital celular y de la apoptosis, particularmente en el ámbito tumoral. Bortezomib fue autorizado en 2004 para el tratamiento de los pacientes con MM que han recibido previamente al menos dos tratamientos y que presentan progresión de la enfermedad demostrada con el último de estos tratamientos. Los datos clínicos disponibles indican unas tasas de respuesta del orden del 35% (incluyendo respuestas completas y parciales), con tiempos de progresión de la enfermedad de 9 a 13 meses para los pacientes respondedores, bastante superiores a los previamente descritos en la bibliografía para pacientes con MM refractario o recidivante (alrededor de 3 meses). El carfilzomib supone una evolución en el ámbito de los inhibidores del proteasoma. Su efecto irreversible y su mayor selectividad sobre la función enzimática de tipo quimotripsina del proteasoma en relación a su antecesor (bortezomib), se tradujo en un efecto antitumoral más potente y eficaz (con mayor supervivencia libre de progresión y reducción de la tasa de progresión tumoral) que el de este, pero también algo más tóxico. Por otra parte, algunos estudios mostraron que la talidomida es capaz de producir una significativa respuesta en pacientes con mieloma, con tasas de respuesta del orden del 25% en casos recidivantes/refractarios, en su mayoría después de un doble trasplante. A pesar de ser autorizado como medicamento huérfano para el MM –en 2006– y seguir disponible actualmente, su toxicidad1 siempre ha sido un factor limitante de su potencial farmacológico. De ahí, la necesidad de fármacos que mantuvieran sus propiedades o incluso las ampliaran, pero limitando su perfil toxicológico. En esa línea se desarrollaron derivados inmunomoduladores como la lenalidomida, que no solo mantenían las propiedades de la talidomida sobre diversos biomarcadores implicados en diversas patologías, sino que incluso las ampliaban, mejorando los resultados clínicos en MM, con un perfil toxicológico algo más benigno. La pomalidomida es un análogo de talidomida y lenalidomida (de hecho, se trata del oxoderivado de la lenalidomida), que se emplea en pacientes adultos con MM resistente al tratamiento o recidivante que hayan recibido al menos dos tratamientos previos, incluyendo lenalidomida y bortezomib, y que hayan experimentado una progresión de la enfermedad en el último tratamiento. Presenta una actividad antimielomatosa mayor que sus antecesores, con un perfil toxicológico similar o incluso algo más favorable. Un aspecto confuso del tratamiento de esta enfermedad ha sido el descubrimiento de que una disminución de los niveles de la proteína mielomatosa en el suero y/o en la orina no se traslada necesariamente a una remisión o aumentos de la supervivencia. Dado que ningún tratamiento actual erradica todas las células mielomatosas, las características de aquellas residuales tras la quimioterapia inicial son de particular importancia. En este sentido, unas pocas células agresivas residuales pueden causar más problemas que una gran cantidad de células inactivas. Una de las vías farmacológicas que despertó mayor interés en el campo de la terapéutica del MM es la de la molécula CD38, una glicoproteína transmembrana intensamente expresada por células del mieloma y, en menor medida, por diversos tipos de células linfoides y mieloides, e incluso en tejido no hematopoyéticos. A partir de esas observaciones surgió daratumumab, un anticuerpo monoclonal humano que se une específicamente a CD38 e impide sus acciones biológicas, activando diversos mecanismos citotóxicos e inmunitarios que acaban con la lisis o la apoptosis de las células que lo expresan, probablemente a través de citotoxicidad dependiente del complemento, citotoxicidad mediada por anticuerpos y fagocitosis celular dependiente de anticuerpos. Reduce el número de células cancerígenas, pero también se ven afectadas células T y B reguladoras normales y las células citotóxicas NK2, aunque ello no impide que el recuento de linfocitos 1 La talidomida comenzó a ser investigada tan solo 4 años después de su retirada por su desgraciada implicación en numerosos y graves casos de dismorfogénesis fetal, calculándose que entre 1956 y 1962más de 10.000 niños nacieron con importantes deformidades, fundamentalmente focomelia. Sin embargo, sus interesantes propiedades inmunomoduladoras atrajeron el interés de los científicos y algunos años después se había comprobado su potencial utilidad en múltiples patologías de tipo dermatológico, infeccioso y autoinmune. Asimismo, se comprobó su potencial antiangiogénico, siendo ensayada en diversos modelos de cáncer. 2 Las células citotóxicas o asesinas naturales (Natural Killers; NK) son linfocitos que desempeñan un papel vital en la respuesta inmunitaria innata contra el cáncer y las infecciones. Reconocen y destruyen células diana a través de la citotoxicidad natural y la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos. También regulan otras células inmunes a través de la secreción de citocinas, IFN-γ y TNF-α. Su función está regulada por un preciso equilibrio de señales desde receptores activadores e inhibidores. Isatuximaben mieloma múltiple
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