MEDICAMENTOS EN ESPAÑA 472 igual modo, se ha asociado el MM con la exposición a radiaciones ionizantes, y se ha propuesto un mayor riesgo asociado a exposiciones ocupacionales –a sustancias químicas, como benceno, asbesto, pesticidas o pinturas y disolventes– relacionadas con la agricultura, refinerías, industrias del corcho, del metal, del plástico o de la madera, o si se ha trabajado como conductor de camiones. También se ha sugerido la posible relación con algunas enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide. Sea como fuere, el crecimiento descontrolado de las células mielomatosas tiene importantes consecuencias clínicas: la destrucción del esqueleto, la insuficiencia de la médula ósea, hipervolemia e hiperviscosidad sanguíneas, supresión de la producción de inmunoglobulinas normales e insuficiencia renal. Pese a que el MM puede permanecer asintomático durante muchos años, en la fase sintomática el dolor óseo es el cuadro de presentación más común; las células mielomatosas y el aumento del número de osteoclastos parecen ser las responsables de la destrucción ósea. Fisiopatología ósea en el mieloma múltiple El mecanismo que produce la activación de los osteoclastos es complejo, pero se ha observado que participan diversas citocinas locales, tales como interleucinas (IL-1b, IL-6), quimiocinas (por ejemplo, las MIP-1) y las integrinas implicadas en el proceso de adhesión celular. Entre las citocinas con un papel más relevante, quizá la mejor caracterizada sea la IL-6: producida fundamentalmente por las células madre de la médula ósea y los macrófagos, es un importante mediador del crecimiento, supervivencia y migración de las células del MM, e incluso de la resistencia a la quimioterapia, y actúa como un estímulo paracrino de las células plasmáticas. Por otro lado, la adhesión de las células plasmáticas al estroma de la médula ósea incrementa la secreción por este de IL-6, completando un auténtico sistema de retroalimentación que potencia la tumorigénesis plasmática; en definitiva, IL-6 parece tener un papel fundamental en la patología del MM, potenciando la supervivencia de las células plasmáticas e inhibiendo su apoptosis. El efecto acumulativo de este complejo ambiente bioquímico da lugar a un desequilibrio de las fuerzas anti- y proapoptóticas dentro de las células de mieloma, favoreciendo la expansión clonal desregulada y la proliferación tumoral. Actualmente, se considera que los factores efectores finales que regulan la remodelación ósea forman parte de la superfamilia del Factor de Necrosis Tumoral (TNF) y de la de su receptor; entre ellos puede citarse el RANKL (ligando del receptor del activador del factor nuclear kappa-B), cuya producción es máxima en las células indiferenciadas del estroma osteoclástico y se reduce a medida que madura el fenotipo osteoblástico. Estimula la diferenciación, supervivencia y fusión de las células precursoras de osteoclastos, activa los osteoclastos maduros y prolonga su vida útil. Como resultado, permite la expansión de la masa osteoclástica activa capaz de formar sitios de resorción ósea. El tejido nervioso se ve también afectado con frecuencia en los pacientes con mieloma, tanto por los efectos directos de los anticuerpos de las proteínas mielomatosas frente a la mielina como por el depósito de fibrillas proteicas (amiloide), que resultan en neuropatías periféricas. Tanto en el hueso como en los tejidos blandos puede producirse una compresión o desplazamiento de los nervios procedentes de la médula espinal o del tallo cerebral. Además, por la susceptibilidad a las infecciones, las infecciones virales de los tejidos nerviosos son muy frecuentes, en especial por varicela zóster y parálisis de Bell. La predisposición a las infecciones es probablemente el rasgo más característico de los pacientes con mieloma junto con la enfermedad ósea, debido a la inhibición de las funciones inmunitarias normales: producción deficitaria de anticuerpos normales, daño de la función de los linfocitos T y activación anómala de la función monocito/macrófago. Los pacientes con MM son particularmente susceptibles a las infecciones virales y a las infecciones con bacterias encapsuladas, como el neumococo. TERAPÉUTICA El tratamiento se basa fundamentalmente en la supresión de las células mielomatosas mediante quimio y/o radioterapia, asociado eventualmente a trasplante de células progenitoras hematopoyéticas periféricas. El fármaco antineoplásico más comúnmente utilizado ha sido melfalán, clásicamente considerado el mejor agente único para el tratamiento del MM. La mayoría de los pacientes presentan respuesta a este fármaco, particularmente cuando se utiliza Isatuximab en mieloma múltiple
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