471 MEDICAMENTOS EN ESPAÑA Isatuximab en mieloma múltiple Aspectos fisiopatológicos El mieloma múltiple (MM) o mieloma de células plasmáticas es un agresivo tumor hematológico maligno de células o linfocitos B, caracterizado por la proliferación en la médula ósea de un clon de células plasmáticas (procedentes de la maduración de células B) que, generalmente, producen y secretan una paraproteína monoclonal detectable en suero o en orina como signo subyacente al daño orgánico. Presenta algunas características similares a la leucemia y supone aproximadamente el 1% de los casos de cáncer y, específicamente, el 10% de los tumores hematológicos. No obstante, dado su actual carácter de incurable, representa el 2% de la mortalidad por cáncer y el 20% de la de los cánceres hematológicos. La incidencia en la UE es de 4,5-6,0 casos por cada 100.000 habitantes/ año, lo que se traduce en una cifra de en torno a 40.000 nuevos casos anuales; sin embargo, dado que la mortalidad es elevada (4,1 muertes/100.000/ año, con una supervivencia a 5 años en torno al 47%), la prevalencia no es muy alta. En general, los países del sur de Europa –España incluida– tienen tasas de incidencia y mortalidad más bajas que los del norte, pero tanto en unos como está en aumento. En España se registran entre 1.500 y 2.000 casos al año (40 nuevos casos por cada millón de habitantes). La mediana de edad de diagnóstico se sitúa en torno a los 65-70 años y solo un 2% de los casos diagnosticados corresponden a pacientes menores de 40 años. Así, la incidencia de MM en España es de 1,52,5 casos nuevos/100.000 en menores de 65 años, pero sube a 25-30 a partir de esa edad, afectando a un número ligeramente superior de hombres que de mujeres (ratio 1,4:1). El MM forma parte de las denominadas gammapatías monoclonales, un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por una producción anormal de inmunoglobulinas (Ig) y la aparición de tumores de células plasmáticas. Las células plasmáticas malignas características del MM –células mielomatosas– se acumulan en la médula ósea y pueden llegar al torrente sanguíneo, provocando una alteración de la función normal de la médula, daños óseos y alteración de la función inmune. Estas células pueden también formar tumores localizados, los plasmocitomas, que pueden tener una localización tanto ósea como extraósea: es cuando coexisten varios plasmocitomas con diversas localizaciones cuando se emplea apropiadamente el término mieloma múltiple. La característica típica de la célula mielomatosa es, pues, la producción y liberación al torrente circulatorio de una Ig monoclonal, denominada proteína M, pero también conocida como proteína mielomatosa, para-proteína o proteína en pico (así llamada por su identificación como una banda en forma de pico en el proteinograma por electroforesis). Se trata de una Ig producida como consecuencia de la aparición de una o más mutaciones en los genes responsables de la producción de Ig en la célula mielomatosa. Tiene una secuencia de aminoácidos y una estructura anormales en relación a las inmunoglobulinas fisiológicas, que provocan la adherencia entre las moléculas y con las estructuras celulares y tisulares tejidos: células sanguíneas, pared de los vasos sanguíneos u otros componentes de la sangre. Todo ello provoca la disminución del flujo sanguíneo, causando un síndrome de hiperviscosidad. En un 30% de los casos se produce una mayor cantidad de cadenas ligeras de la requerida para combinarse con las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas, dando lugar a la proteína de Bence-Jones, la cual tiene un peso molecular de 22,000 Da y es lo suficientemente pequeña como para ser excretada por orina y producir un aumento de nivel de proteínas urinarias. Estas proteínas también pueden adherirse entre sí o con otros tejidos, dando lugar a amiloidosis –depósitos proteicos en cualquier tejido del organismo, como riñón, tejido nervioso o músculo cardiaco– o a la enfermedad de depósito de cadenas livianas (dichas cadenas se depositan al azar, pero especialmente en los pequeños vasos del ojo o del riñón). Las proteínas monoclonales anormales también pueden provocar un amplio abanico de perturbaciones fisiológicas, al unirse a los factores de la coagulación (trastornos diversos de coagulabilidad) y a otras sustancias circulantes, con diversas consecuencias hormonales y metabólicas. La Beta 2 microglobulina (β2M) es otra pequeña proteína cuyos niveles se encuentran elevados en pacientes con MM activo, si bien un 10% de los pacientes no la producen. Precisamente, el estadiaje internacional del MM se basa en las concentraciones en suero de albúmina y de microglobulina β2: el estadio I se caracteriza por niveles de β2M inferiores a 3,5 mg/l y de albúmina mayores de 3,5 g/l; el estadio II por β2M < 3,5 mg/l y de albúmina < 3,5 g/, o bien β2M de 3,5 a 5,5 mg/l; finalmente, el estadio III se caracteriza por β2M > 5,5 mg/l. Estos estadios se asocian con medianas de supervivencia progresivamente inferiores: 62, 44 y 29 meses, respectivamente. La etiología del MM, como para la práctica totalidad de tumores, se considera multifactorial. No se conocen con exactitud las causas directas, y aunque no se ha detectado un factor genético concreto que determine el desarrollo de la patología, suelen predominar eventos oncogenéticos primarios o secundarios que originan una proliferación descontrolada de un clon celular neoplásico; por ejemplo, se ha descrito que las traslocaciones entre el cromosoma 14q32 y sus vecinos, y la desregulación del oncogén c-myc parecen jugar un papel clave en las etapas iniciales de la enfermedad. De
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