REVISIÓN 440 La investigación clínica en la obtención de nuevos medicamentos Estos estudios permiten observar la secuencia temporal del proceso –historia natural– y evaluar de forma simultánea distintas variables. Pueden ser a su vez estudios retrospectivos, si la exposición y la enfermedad ya han ocurrido cuando comienza el estudio, o prospectivos, cuando la exposición puede o no haber ocurrido y la enfermedad aún no está presente. Los estudios de cohortes suelen ser costosos en tiempo y recursos, y tienen como principales inconvenientes la posible no comparabilidad de las cohortes, la dificultad de mantener el seguimiento de todos sus miembros, y la escasa utilidad para el estudio de enfermedades raras (pues necesitan un tamaño de muestra grande). • Estudios de casos y controles: comparan un grupo de personas con una determinada enfermedad (casos) con otro grupo de sujetos que no la presentan (controles), en relación a la exposición previa a una serie de factores de riesgo. Se estudia una sola enfermedad, pero varios factores de riesgo o exposiciones simultáneas. Se utilizan principalmente para averiguar la etiología de enfermedades raras, si bien será difícil establecer la historia natural de la enfermedad. No estiman directamente la incidencia, sino el odds ratio (razón de probabilidad). Son menos costosos que los estudios de cohortes. • Estudios transversales: también conocidos como estudios de prevalencia, permiten valorar el estado de salud o necesidades de una población bien definida. En estos estudios no se conocerá la secuencia temporal, pues analizan exposición y resultado de forma simultánea. En cambio, permiten estudiar a la vez varios factores (tanto enfermedades como factores de riesgo) que no se alteren con el tiempo o que no sean demasiado cortos. Recientemente, el Real Decreto 957/2020, de 3 de noviembre, por el que se regulan los estudios observacionales con medicamentos de uso humano, que entró en vigor al inicio de 2021, ha supuesto un nuevo marco normativo. Además de armonizar las definiciones de acuerdo con la normativa comunitaria, se simplifican los trámites administrativos y burocráticos para combatir el enlentecimiento en la ejecución de este tipo de estudios, sin menoscabo de las necesarias garantías de transparencia y objetividad, al mantener una serie de requerimientos normativos. Se trata de una norma que fomentará el aumento del conocimiento sobre el balance beneficio/ riesgo de los medicamentos de uso humano autorizados a nivel nacional, en sus condiciones normales de uso; el interés principal es que los cambios en dicho balance pueden conducir a modificaciones en la autorización de comercialización otorgada por las agencias regulatorias o, en su caso, la suspensión o revocación de la citada autorización (Noguera, 2020). ESTUDIOS INTERVENCIONALES: ENSAYOS CLÍNICOS Son aquellos estudios en los que, como su nombre indica, el investigador interviene de alguna forma sobre la población de estudio. Un estudio experimental o ensayo clínico será, pues, una investigación realizada en humanos para determinar o confirmar los efectos clínicos, farmacológicos y farmacodinámicos, detectar reacciones adversas o estudiar la farmacocinética (absorción, distribución, metabolismo y excreción) de uno o varios medicamentos en investigación para determinar su seguridad y/o su eficacia. En líneas generales, son estudios en los que hay una selección específica y justificada de los sujetos participantes, que se distribuyen normalmente al azar y en varios grupos y que recibirán distintas intervenciones en base a un protocolo definido con anterioridad a su aprobación. Se pueden clasificar según distintas características, tales como la etapa clínica (exploración, confirmación o uso terapéuticos), el objetivo (superioridad, no inferioridad o bioequivalencia), el grado de enmascaramiento (abierto o simple/doble/triple ciego) o la modalidad de intervención (grupos paralelos o grupos cruzados). Pero quizás el criterio más empleado para designarlos es el cronológico. Así, el desarrollo clínico de un medicamento atraviesa diversas fases en que la información obtenida en una de ellas servirá de base para las posteriores. Grosso modo, se distinguen 4 etapas con distintas características: Fase I: suponen la introducción por primera vez de un nuevo fármaco en humanos. Su objetivo principal es determinar su tolerabilidad y seguridad (identificar la dosis máxima tolerada), pero también son ensayos en los que se estudia la farmacocinética, farmacodinamia, biodisponibilidad, bioequivalencia e interacciones, y se obtiene información sobre la vía y la formulación más adecuadas. Los estudios en esta etapa pretenden conseguir la mayor cantidad posible de información para poder diseñar adecuadamente las fases posteriores, para lo que se busca obtenerla en un número mínimo de sujetos expuestos (del orden de decenas). Se suelen realizar en voluntarios sanos6 que cumplen con unos criterios muy restrictivos y que no van a obtener ningún beneficio terapéutico, de ahí que la participación suela estar económicamente recompensada. Tal compensación será razonable en función del tiempo empleado, los gastos derivados, las 6 La participación de un voluntario sano en un ensayo está justificada porque: los datos preclínicos no suelen ser buenos indicadores del efecto terapéutico en humanos; tiene mayor autonomía para otorgar libremente su consentimiento; y porque en enfermos puede haber alteraciones farmacocinéticas no previstas o pueden confundirse los efectos del fármaco en estudio con síntomas de la enfermedad.
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