433 REVISIÓN La investigación clínica en la obtención de nuevos medicamentos un paciente al que se le administró por error acetanilida –base de un tinte– en lugar del naftaleno que se le había prescrito como vermífugo). La perspicacia de saber encontrar una utilidad en un posible efecto adverso también ha tenido su relevancia, como ocurrió por ejemplo con las estatinas, que surgieron a finales de años 80 del siglo pasado a partir de un cribado farmacológico orientado a conseguir nuevos antibióticos, constatándose su efecto inhibidor enzimático. Igualmente, la mejora de fármacos ya conocidos ha supuesto a lo largo del tiempo otra vía de obtención de nuevos medicamentos; por ejemplo, el ácido acetilsalicílico surgió del intento de mejorar el sabor de los salicilatos. La progresión en la comprensión de la fisiopatología ha conducido al desarrollo de nuevos medicamentos que han avanzado gradualmente del tratamiento sintomático al etiopatogénico. En la base de esa mejora del conocimiento científico está la investigación básica de nuevos fármacos, que se apoya indudablemente en las nuevas tecnologías. Así, la búsqueda de nuevas dianas constituye hoy en día el primer paso en el abordaje racional de la investigación de medicamentos: una vez identificada, el siguiente paso será la validación y caracterización de la diana, que orientará para la identificación del tipo de candidato hacia nuevas entidades químicas, o bien nuevas entidades biológicas o análogos de sustancias endógenas, que se obtendrán por síntesis o estrategias biotecnológicas, respectivamente. Figura 1. Esquema actual de la investigación y desarrollo de un medicamento. Tomada de (Martín et al., 2016). La existencia de intereses económicos –lógicos, por otra parte– dificulta en ocasiones conocer en detalle los antecedentes del diseño, la síntesis o extracción de los medicamentos, pero es importante destacar que, en líneas generales, los fármacos candidatos serán sometidos a evaluación y optimización hasta conseguir el cabeza de serie, que consiga unirse más eficazmente a la diana y sea susceptible de someterse al desarrollo farmacéutico (Figura 1) que aconseje o no su autorización de comercialización por las agencias reguladoras de medicamentos. En ese desarrollo, de forma previa a los estudios clínicos que verifique su seguridad y eficacia, un fármaco candidato debe completar la investigación preclínica propiamente dicha (aunque todos los estudios preliminares citados también serían preclínicos). Esta fase pretende aportar las garantías mínimas para poder usarlo por primera vez en seres humanos. Los estudios preclínicos incluirán: a) farmacología de seguridad: constatando que no produce ningún efecto grave o potencialmente peligroso (por ejemplo, broncoconstricción, arritmias cardiacas, etc.); b) toxicología: genotoxicidad, dosis máxima no tóxica, efectos tóxicos a largo plazo, etc.; c) estudio farmacocinético (absorción, distribución, metabolismo, eliminación); y d) desarrollo químico y farmacéutico: valorar las posibilidades de obtención de la molécula (extracción, semisíntesis o síntesis completa, biotecnología, etc.) y los aspectos fisicoquímicos y galénicos (estabilidad, solubilidad, formulación, etc.) que 2 La historia de la insulina constituye un buen ejemplo de evolución en la investigación y desarrollo de un medicamento. Tras demostrarse que la diabetes estaba causada por una deficiente producción de insulina, esta comenzó a obtenerse mediante extracción del páncreas de cerdo, y posteriormente de ganado vacuno, para administrarla a los pacientes. La inmunogenicidad de tales preparados, por sus diferencias con la hormona humana y la presencia de contaminantes, era un problema hasta que Hoechst consiguió en 1980 adoptar la secuencia de la insulina humana, lo cual, junto a la optimización de los procesos de purificación, mejoró el producto. Además, en 1977, Gilbert y Villa-Komaroff habían identificado el gen humano que codifica para la insulina. Fue ese año cuando se ideó un procedimiento para adaptar la técnica de transferencia génica que permitiera su expresión en bacterias y levaduras, que se veía dificultada por la estructura de la insulina (dos cadenas unidas por puentes disulfuro): la genial idea fue sintetizar las cadenas por separado y unirlas por métodos químicos. Posteriormente, con la adición de sales de zinc se consiguieron insulinas con una acción más lenta, e incluso la modificación más tardía de la secuencia proteica (por biotecnología), de forma que se condicionase su capacidad de asociación, ha permitido conseguir insulinas de acción ultrarrápida y ultralenta. Las mejoras tecnológicas en formulación galénica han facilitado el desarrollo de mejores sistemas inyectores y bombas de infusión, llegándose incluso a comercializar insulina de administración por vía alternativas (inhalada) no parenterales.
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