REVISIÓN 432 La investigación clínica en la obtención de nuevos medicamentos INTRODUCCIÓN: ANTECEDENTES El texto refundido de la Ley de garantías y uso racional de medicamentos y productos sanitarios, norma legal de referencia en el ámbito del medicamento, aprobada por el Real Decreto Legislativo 1/2015, de 24 de julio, define el medicamento de uso humano como “toda sustancia o combinación de sustancias que se presente como poseedora de propiedades para el tratamiento o prevención de enfermedades en seres humanos o que pueda usarse o administrarse a seres humanos con el fin de restaurar, corregir o modificar las funciones fisiológicas ejerciendo una acción farmacológica, inmunológica o metabólica, o de establecer un diagnóstico médico”. De igual modo, establece que se considerará como medicamento en investigación a toda “forma farmacéutica de un principio activo o placebo que se investiga o se utiliza como referencia en un ensayo clínico, incluidos los productos con autorización cuando se utilicen o combinen, en la formulación o en el envase, de forma diferente a la autorizada, o cuando se utilicen para tratar una indicación no autorizada o para obtener más información sobre un uso autorizado”. Con estas definiciones en mente, es preciso subrayar que el medicamento no es un simple bien de consumo y que la legislación al respecto debe contemplar tanto la legítima obtención de un beneficio económico para la industria farmacéutica por su puesta en el mercado como la accesibilidad de los pacientes a los medios que mejoren su salud, así como las garantías de calidad, seguridad y eficacia clínicas. Pero el fin de cualquier medicamento que siempre debe prevalecer es el de la mejora de la salud de los pacientes que lo usen. La búsqueda de nuevos medicamentos para cubrir la necesidad de curar, paliar o prevenir la enfermedad es una constante en la historia de la humanidad. Desde el uso empírico de diferentes sustancias hasta el moderno desarrollo de la biología molecular y la biotecnología, se ha recorrido un camino apasionante que ha conducido a la curación de enfermedades infecciosas, al control de patologías crónicas como la diabetes (llegando a igualar la esperanza de vida de estos pacientes a la de la población no diabética) o a la cronificación en mayor o menor grado de otras como el cáncer o el SIDA, para las que se han reducido drásticamente las tasas de mortalidad en apenas 20 años. Aunque no es el objetivo de este artículo, se puede hacer una breve contextualización histórica. Desde siempre y hasta principios del siglo XX, los fármacos de origen natural, plantas medicinales y elementos de origen animal o mineral han constituido la base del arsenal terapéutico. A ese conocimiento etnofarmacológico y uso tradicional se debe, por ejemplo, la existencia hoy en día de medicamentos tradicionales a base de plantas autorizados por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), como los que incluyen extractos de las hojas de sen (Cassia sp.) con finalidad laxante o los que incluyen extractos de Valeriana officinalis que se usan para tratar síntomas leves de estrés mental o como ayuda para dormir, entre otros muchos. Los “fármacos de síntesis”1, que integran la mayor parte de los medicamentos empleados hoy día, son fruto del posterior desarrollo de la química orgánica, que permitió la extracción, purificación e identificación de muchos de los principios activos responsables de una determinada actividad farmacológica, y de los avances en la química de síntesis, que favorecieron la obtención de análogos e infinitos derivados, dando lugar al desarrollo de enormes bancos de moléculas por los diferentes grupos de investigación. El estudio detallado de esas moléculas favoreció el avance de la química farmacéutica, el establecimiento de las relaciones estructura-actividad y el diseño racional de compuestos con una mayor actividad o menor incidencia de efectos adversos, e incluso con nuevas actividades farmacológicas. Las técnicas de modelado molecular y screening farmacológico de alta productividad dieron lugar a un elevado número de moléculas útiles en un tiempo récord. Todo ello, junto con los progresos tecnológicos industriales, ha dado lugar al medicamento tal y como hoy lo conocemos. En el presente, tienen cada vez mayor importancia los medicamentos biológicos, amparados por la evolución de la biotecnología y el continuo avance en el conocimiento de la fisiología y fisiopatología. En este grupo se encuentran, por ejemplo, algunos fármacos muy comunes como las insulinas2 o todos los anticuerpos monoclonales que tan interesante potencial terapéutico están demostrando en patologías oncológicas o inmunomediadas, entre otras; e incluso las recientes vacunas frente a la COVID-19. No obstante, a lo largo de la historia, el descubrimiento de nuevas moléculas susceptibles de convertirse en medicamentos ha tenido su origen en fenómenos que poco tenían que ver con la intencionalidad o el estudio científico sistemático. Algunos de los medicamentos más conocidos del arsenal terapéutico han sido fruto de la observación casual de los efectos tóxicos de una sustancia (ejemplo de ello son los anticoagulantes cumarínicos o los digitálicos), pero también de errores, como lo fue el paracetamol (su efecto antitérmico se observó en 1 Muchos “fármacos de síntesis” se han obtenido en realidad por procesos de semisíntesis a partir de productos de origen natural. Es el caso, por ejemplo, de los analgésicos opioides como morfina o codeína, obtenidos a partir de la modificación de una molécula tomada como base: la tebaína de Papaver bracteatum; o los antitumorales paclitaxel y otros taxanos, que se han obtenido a a partir de derivados de los tejos Taxus baccata y Taxus brevifolia.
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