Anomalías del embarazo 454 Farmacovigilancia: riesgo grave de error de medicación con ácido tranexámico por vía intratecal 534 Farmacia asistencial: identificación de resultados negativos asociados a la medicación con metformina 542 Farmacoeconomía: ¿cómo financiar la medicina personalizada? 556 Apuntes históricos: la farmacia del Globo 560 La investigaciónclínica en la obtención de nuevosmedicamentos Isatuximab (▼Sarclisa®) en mieloma múltiple Nirmatrelvir / ritonavir (▼Paxlovid®) y tixagevimab / cilgavimab (▼Evusheld®) en COVID-19 Tralokinumab (▼Adtralza®) en dermatitis atópica 453 Vol. 46 / Mayo 2022 Panorama Actual del Medicamento Publicación del Consejo General de Colegios Farmacéuticos
Núm. 453 Panorama Actual del Medicamento. 2022; 46 (453): 425–572 DIRECTORA Ana Isabel López-Casero Beltrán EDITOR CIENTÍFICO Carlos Fernández Moriano REDACCIÓN Cristina Abuin Joel Alves Enrique Blanco Antonio Blanes Benjamín Cid Luis M. Díez Tamara Dorado Iván Espada Cristina Fernández MARKETING Tomás Bobillo Carlos Jardón EDICIÓN Consejo General de Colegios Farmacéuticos de España Villanueva, 11 – 3º, 28001 MADRID Teléf. 91 431 2560 Fax 91 432 8100 E-mail: congral@redfarma.org DEPÓSITO LEGAL Depósito Legal: M-19085-1977 ISSN: 0210-1394 DISEÑO Y MAQUETACIÓN Prodigioso Volcán IMPRIME Grupo Monterreina VERSIÓN ONLINE www.farmaceuticos.com/pam/ Soporte válido de revista nº 44 Daniel Fernández Buensuceso Fernández del Pozo Laura Martín Laura Martínez Paula Mateos Tamara Peiró Javier Pérez Raquel Varas Elena Vega Silvia Martín Pilar Zandueta Consejo General de Colegios Farmacéuticos Farmacéuticos May. 2022
Editorial Queridos lectores, Estas líneas se escriben días después de la entrada en vigor de la “retirada” de las mascarillas en interiores. Aunque seguirán siendo obligatorias en ciertos espacios, incluidos los centros y establecimientos sanitarios, se trata quizá de la medida más simbólica que nos puede hacer pensar en la vuelta real a la normalidad prepandémica. En todo caso, desde aquí abogamos, en línea con las autoridades sanitarias, por su uso responsable, al tratarse de una medida que ha probado una efectividad notable en la prevención del contagio. El SARS-CoV-2 sigue –muy probablemente, seguirá mucho tiempo– circulando en la sociedad y las mascarillas pueden ser muy convenientes, junto con otras medidas profilácticas, en personas de riesgo o determinados ambientes con aglomeraciones. No obstante, la preocupación social por la pandemia ha alcanzado su mínimo en los últimos dos años (todavía a un 30% de la población le preocupa “mucho”), como reveló recientemente el Instituto de Salud Carlos III a partir de las conclusiones del estudio COSMO-Spain. A ello ha contribuido sin ninguna duda el desarrollo y distribución de las vacunas. El pasado 12 de abril se celebraba el Día de la Atención Primaria. Toda vez que se está “gripalizando” la COVID-19 y que las instituciones de referencia se han posicionado a favor de postergar una cuarta dosis de la vacuna en la población general, resulta imperioso el refuerzo de la atención primaria, colapsada en tantos momentos en los últimos meses. Numerosas organizaciones profesionales y de pacientes señalan a la falta de fondos y las largas lista de espera como algunos de los principales problemas. Para combatirlos, en una sociedad en que una mayoría –más del 80%– de las consultas en el primer nivel asistencial se ven ocupadas por la cronicidad de muchos pacientes, es momento de reclamar a nuestros dirigentes políticos abandonar debates estériles y centrar los esfuerzos en aprovechar todos los recursos del sistema. La farmacia comunitaria tiene ahí mucho que decir, del lado de la salud pública, la prevención de la enfermedad y la optimización de tratamientos. La Ciencia pone su parte para conseguir la mejora de la salud de los pacientes, pero las autoridades sanitarias deben hacer el resto para minimizar las barreras de acceso a los nuevos tratamientos. Ejemplo claro de esto es lo que ha ocurrido con el nuevo antiviral frente a la COVID-19 Paxlovid® (sobre el que se profundiza en páginas interiores): en algunas comunidades autónomas se ha visto dificultada la llegada en tiempo a los pacientes por los trámites administrativos o la limitación de su dispensación a los hospitales, sin ser un medicamento hospitalario. Y otra cuestión: la prolongación en los tiempos de financiación de medicamentos (que en los oncológicos alcanza casi los 14 meses) hace que, en la práctica, desde que un medicamento se autoriza hasta que llega al paciente se pierda una gran ventana de oportunidad de mejorar los resultados en salud. En cuanto a los contenidos de este número de Panorama, traemos en portada una revisión sobre aspectos generales de la investigación clínica, su papel en la obtención de nuevos medicamentos y la situación actual en nuestro entorno. Se complementa en su sección con un artículo relativo a las principales anomalías del embarazo. Entre las evaluaciones de nuevos fármacos en España, se abordan en las siguientes páginas las referentes a dos nuevos biológicos: isatuximab, en mieloma múltiple, y tralokinumab, en dermatitis atópica. Se tratan también en profundidad los nuevos antivirales frente a SARS-CoV-2 recientemente disponibles. Esperamos que disfrutéis de la lectura. Recibid un afectuoso saludo.
Índice I MONODOSIS • ¿Puede ser la prolongación del sueño una terapia contra el sobrepeso? 428 • Avances en la comprensión de la etiopatogenia de enfermedades 428 • Atacar a las células madre del cáncer como terapia antineoplásica futura 429 II REVISIÓN • La investigación clínica en la obtención de nuevos medicamentos 431 • Anomalías del embarazo 454 • Información de la AEMPS sobre farmacovigilancia de medicamentos veterinarios 466 III MEDICAMENTOS EN ESPAÑA EVALUACIÓN DE NUEVOS FÁRMACOS • Isatuximab (▼Sarclisa®) en mieloma múltiple 470 • Nirmatrelvir / ritonavir (▼Paxlovid®) y tixagevimab / cilgavimab (▼Evusheld®) en COVID-19 484 • Tralokinumab (▼Adtralza®) en dermatitis atópica 496 MEDICAMENTOS CON NUEVOS PRINCIPIOS ACTIVOS O BIOSIMILARES 507 ESTADÍSTICA DE ALTAS Y BAJAS, COMPOSICIÓN, PRECIO Y CARACTERÍSTICAS DE MEDICAMENTOS 510 GASTO PÚBLICO EN PRODUCTOS FARMACÉUTICOS Y SANITARIOS 511 VARIACIONES EN MEDICAMENTOS PREVIAMENTE COMERCIALIZADOS • Cambios de nombre 512 • Cambios de laboratorio titular de autorización 512 ALERTAS Y COMUNICACIONES DE LA AEMPS • Alertas de seguridad 514 • Alertas de calidad 515 • Problemas de suministro de medicamentos 517 IV MEDICAMENTOS EN LA UNIÓN EUROPEA Y ESTADOS UNIDOS NUEVOS FÁRMACOS AUTORIZADOS EN LA UE Y EE.UU. 524 DESIGNACIÓN Y AUTORIZACIÓN DE MEDICAMENTOS ESPECIALES EN LA UE • Medicamentos de terapias avanzadas 528 • Medicamentos huérfanos 531 V FARMACOVIGILANCIA • Ácido tranexámico: riesgo grave de error de medicación por vía intratecal inadecuada 534
• Nueva Zelanda: mayor riesgo de hemorragia posparto si se administran previamente fármacos ISRS o IRSN 536 • Información de seguridad procedente de la evaluación periódica de los datos de farmacovigilancia que decide el Comité Europeo para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC) 538 VI FARMACIA ASISTENCIAL • Identificación de un RNM de inseguridad de metformina durante el servicio de seguimiento farmacoterapéutico 542 VII ACTUALIDAD FARMACOTERAPÉUTICA SANGRE Y ÓRGANOS HEMATOPOYÉTICOS • Fibrilación auricular: resultados preliminares de asundexián, el primer inhibidor directo del factor XIa 548 TERAPIA ANTIINFECCIOSA • Infección por el coronavirus SARS-CoV-2 (COVID-19): 549 • Cuantificación de la eficacia vacunal en inmunocomprometidos 549 • Se confirma la efectividad de Comirnaty® en población pediátrica 549 • Actualización de las recomendaciones de la OMS 550 • Infecciones urinarias complicadas: tebipenem pivoxilo, una puerta a la esperanza 551 AGENTES ANTINEOPLÁSICOS E INMUNOMODULADORES • Cáncer de esófago: sintilimab, un nuevo monoclonal con eficacia en el subtipo de células escamosas 552 SISTEMA MUSCULOESQUELÉTICO • Osteoartritis de rodilla: no se aprecian diferencias entre las terapias más comunes frente al dolor 552 VIII FARMACOECONOMÍA • El empleo de la tecnología para la obtención de medidas de salud percibidas por los pacientes con cáncer en la pandemia del COVID-19 554 • Qué se entiende por innovación en el ámbito de la evaluación de las tecnologías sanitarias. Necesidad de establecer un criterio. 555 • ¿Cómo financiar la medicina personalizada? Revisión de los modelos de financiación y reembolso y opciones futuras 556 • Otros elementos a valorar en una evaluación económica 558 IX APUNTES HISTÓRICOS • La farmacia Del Globo 560 X FORMACIÓN CONTINUADA • Buenas prácticas de distribución farmacéutica 568
428 Monodosis ¿PUEDE SER LA PROLONGACIÓN DEL SUEÑO UNA TERAPIA CONTRA EL SOBREPESO? En trabajos previos se había identificado el acortamiento de la duración del tiempo de sueño como un factor de riesgo frente a la obesidad. En un reciente ensayo clínico, un grupo de investigadores estadounidenses ha pretendido determinar si lo contrario podría tener un efecto beneficioso, esto es, si prolongar el tiempo diario de sueño puede ayudar a reducir ese riesgo en condiciones de vida real en adultos con sobrepeso que, por lo general, acortan sus periodos de descanso. Para ello, diseñaron un estudio monocéntrico y aleatorizado, que se desarrolló entre 2014 y 2020, y en el que participaron un total de 80 adultos de entre 21 y 40 años (media de edad de 29,8 años, 51% hombres), con un índice de masa corporal entre 25 y 29,9 kg/ m2 –indicativo de sobrepeso– y una duración de sueño habitual de menos de 6,5 h/día. Tras un periodo de 2 semanas iniciales de sueño “normal”, se les asignó bien al grupo de intervención, en que recibieron consejos individualizados para una mejor higiene del sueño que prolongara el tiempo en la cama hasta 8,5 h, o bien al grupo control, en que mantuvieron su duración habitual de sueño. A todos los participantes, cuyas características demográficas y clínicas basales estaban bien balanceadas entre grupos, se les instruyó para que continuaran con el resto de las actividades rutinarias de su vida normal en casa, sin recomendación específica de ningún tipo de dieta o actividad física. El estudio duró un total de 4 semanas (2 de ellas con la intervención específica). El análisis de los datos por intención de tratar reveló que la duración del sueño, medida por la técnica de la actigrafía, se prolongó en aproximadamente 1,2 h de media por noche en el grupo de intervención frente al control (IC95% 1,01,4 h; p< 0,001). De modo interesante, esa prolongación del sueño tuvo una correlación inversamente proporcional con la ingesta de energía respecto al estado basal . Así comparativamente con el control, se asoció con una reducción de -270 kcal diarias en el grupo de intervención (IC95%-393 a -147 kcal/día; p< 0,001): en concreto, hubo una reducción de 155 kcal/día respecto al estado basal (vs. aumento de 115 kcal/día en el grupo control). Dado que no se apreciaron cambios sustanciales en el gasto energético total, la intervención evaluada resultó en una reducción de peso global frente al control de aproximadamente una libra –casi medio kg– en solo 2 semanas. Tales resultados sugieren que, en la vida real, en personas que duermen menos de lo recomendado la sola modificación de los hábitos de descanso nocturno puede ayudar a luchar contra el sobrepeso, emergiendo como una de las medidas no farmacológicas más sencillas y efectivas en la prevención de la obesidad y de los problemas de salud cardiometabólicos que con esta se asocian. No obstante, se requieren estudios más prolongados en el tiempo y con una muestra más amplia de participantes para confirmar y cuantificar mejor ese efecto. Tasali E, Wroblewski K, Kahn E, Kilkus J, Schoeller DA. Effect of Sleep Extension on Objectively Assessed Energy Intake Among Adults With Overweight in Real-life Settings: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. 2022; 182(4): 365-74. DOI: 10.1001/jamainternmed.2021.8098. AVANCES EN LA COMPRENSIÓN DE LA ETIOPATOGENIA DE ENFERMEDADES En las últimas semanas se han divulgado algunas investigaciones interesantes sobre el origen de algunas patologías que merecen una breve reseña, por su potencial interés en la búsqueda futura de nuevos tratamientos. En primer lugar, se puede aludir a dos grandes estudios genéticos que han sugerido que la esquizofrenia –patología con una heredabilidad de hasta el 80% pero sobre cuya fisiopatología no se conoce demasiado– procede de un fallo en la comunicación en la sinapsis y apuntan a distintos tipos de variaciones genética que pueden influir en el riesgo de diferentes trastornos psiquiátricos y del neurodesarrollo. Por ejemplo, un estudio de tipo meta-análisis sobre el genoma secuenciado de más de 121.000 personas (más de 24.000 de ellos con esquizofrenia) identificó mutaciones disruptoras de proteínas –también llamadas variantes de truncamiento (PTV)–extremadamente raras en 10 genes que aumentan considerablemente el riesgo de un individuo de desarrollar esquizofrenia (una de ellas, incluso 20 veces); entre otros, dos genes codificantes para subunidades de los receptores NMDA y AMPA, que apuntan a la disfunción en el sistema glutamatérgico como hipótesis mecanística en la patogenia 1 Fue la variable primaria del ensayo, medida como la suma del gasto energético total (determinado por la técnica del agua doblemente marcada) y el cambio en los depósitos corporales de energía (los cambios en la composición corporal se midieron por absorciometría de rayos X de doble energía).
MONODOSIS 429 de la enfermedad (Shing et al., 2022). Un trabajo similar, complementario y más grande, con una muestra de más de 320.000 personas (casi 77.000 pacientes esquizofrénicos), elevó a 287 el número de regiones del genoma asociadas con el riesgo de esquizofrenia, incluidas las que contienen los genes del primer estudio, y concentradas mayoritariamente en genes que se expresan en neuronas excitatorias e inhibitorias del sistema nervioso central, pero no en otros tejidos (Trubetskoy et al., 2022). Otro hallazgo interesante ha sido relacionado con el lupus eritematoso sistémico, una enfermedad autoinmune crónica y mayoritariamente femenina sin tratamiento etiológico disponible. Mediante la secuenciación del genoma de una paciente con patología severa de debut temprano (a los 7 años de edad), los investigadores pudieron identificar una variante genética –mutación sinsentido Y264H– de ganancia de función de la proteína TLR7 (Toll-like receptor 7), una proteína que participa en la detección del ARN viral, como causa de la enfermedad. Si bien ya había indicios sobre la implicación de esta proteína en la fisiopatología del lupus, se trata de la primera prueba de la relación de causalidad de la activación de TLR7, por la cual esta se une más fácilmente a la guanosina de los ácidos nucleicos. La confirmación procedió de un ensayo en ratones, en los que se introdujo la citada mutación mediante la técnica de edición genética CRISPR, observando que desarrollaban la enfermedad. La potenciación de la señalización mediada por TLR7 altera la supervivencia de células B activadas, provoca la acumulación de células B maduras y de centro germinal y aumenta también la proporción de células Th foliculares y extrafoliculares; además, se vio que la deficiencia de MyD88 –una proteína adaptadora de la señalización de TLR7– revertía parcialmente la autoinmunidad y los fenotipos celulares aberrantes. Aunque es probable que solo una pequeña proporción de los pacientes con lupus tengan hiperactividad de la vía de TLR7, se abre la puerta al desarrollo de terapias específicas dirigidas al gen TLR7 o a la inhibición de MyD88 (Brown et al., 2022). Por último, se puede destacar la conclusión de un amplio estudio observacional prospectivo llevado a cabo con datos clínicos de más de 776.000 mujeres reclutadas entre 1996 y 2001 y seguidas durante 14 años: los teléfonos móviles no suponen un aumento del riesgo de cáncer cerebral para el usuario promedio (Schüz et al., 2022). Todas las participantes completaron cuestionarios sobre el uso del teléfono móvil en 2001 y, aproximadamente la mitad, también 2011. Habiéndose registrado una incidencia total de 3.268 tumores cerebrales, la razón de riesgos ajustada de padecer cualquier tipo de tumor cerebral entre usuarias de teléfonos móviles respecto a quienes no los usaban nunca fue de 0,97 (IC95%0,90-1,04). No se probó una asociación estadísticamente significativa con el riesgo de ciertos subtipos de tumores (glioma, meningioma, de pituitaria o acústicos), con el uso diario, o con un uso continuado durante al menos 10 años. El informe también concluye que no hay evidencia de que los usuarios intensivos –quienes hablan por teléfono durante 7-10 h a la semana– tengan un mayor riesgo, aunque aún no se puede descartar esa posibilidad y puede ser conveniente aconsejar por precaución un menor uso. Estos resultados han modificado las recomendaciones de la OMS al respecto, pues calificaban el uso de los teléfonos móviles como “posiblemente cancerígeno”, poniendo fin a un largo debate. Brown GJ, Cañete PF, Wang H, Medhavy A, Bones J, Roco JA et al. TLR7 gain-offunction genetic variation causes human lupus. Nature. 2022 Apr 27. DOI: 10.1038/s41586-02204642-z. Epub ahead of print. PMID: 35477763. Schüz J, Pirie K, Reeves GK, Floud S, Beral V. Cellular Telephone Use and the Risk of Brain Tumors: Update of the UK Million Women Study. J Natl Cancer Inst. 2022: djac042. DOI: 10.1093/ jnci/djac042. Singh T, Poterba T, Curtis D, Akil H, Al Eissa M, Barchas JD et al. Rare coding variants in ten genes confer substantial risk for schizophrenia. Nature. 2022; 604(7906): 509-16. DOI: 10.1038/s41586-022-04556-w. Trubetskoy V, Pardiñas AF, Qi T, Panagiotaropoulou G, Awasthi S, Bigdeli TB et al. Mapping genomic loci implicates genes and synaptic biology in schizophrenia. Nature. 2022; 604(7906): 502-8. DOI: 10.1038/s41586-022-04434-5. ATACAR A LAS CÉLULAS MADRE DEL CÁNCER COMO TERAPIA ANTINEOPLÁSICA FUTURA Pese a que apenas ha completado la fase pre-clínica de la investigación, la idea terapéutica que subyace tras el fármaco experimental llamado MCLA158 es novedosa y muy prometedora: atacar a las células madre del cáncer como complemento de la terapia anticancerígena específica. Se trata del primer anticuerpo biespecífico que se dirige selectivamente frente al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y frente a LGR5 (del inglés, leucine-rich repeat-containing G-protein-coupled receptor 5), una proteína que define a las células madre del cáncer de colon y recto y contribuye a que tengan la capacidad de regenerar tumores que parecían haberse erradicado con tratamientos previos. En lugar de hacer un diseño racional del anticuerpo, los autores investigaron más de 500 anticuerpos distintos en organoides de tumores colorrectales, que son estructuras derivadas de pacientes creadas a semejanza de los órganos humanos que simulan la arquitectura tumoral, contienen células madre del cáncer y sirven de base para el desarrollo de una medicina personalizada; entre todos los candidatos, MCLA-158 se reveló como el más interesante, con eficacia significativa frente a más de la mitad (52%) de los organoides evaluados, y superior a cetuximab (fármaco de referencia en el tratamiento de tumores colorrectales metastásicos, salvo en aquellos con mutaciones en genes de la familia RAS). Se demostró su capacidad de desencadenar la degradación del EGFR en células que expresan LGR5. En el estudio también han empleado modelos murinos que tenían implanAvances en la comprensión de la etiopatogenia de enfermedades
MONODOSIS tados tumores humanos, en concreto de tipo colorrectal con mutaciones en el gen KRAS y otros cánceres de origen epitelial (esófago, estómago y cabeza y cuellos), frente a los cuales el fármaco ha probado la capacidad de inhibir el crecimiento y bloquear la iniciación de metástasis en más de la mitad de los casos. Por tanto, la inhibición de LGR5 emerge como una estrategia terapéutica disruptiva, que puede aumentar la eficacia de los tratamientos convencionales y reducir el riesgo de metástasis, a priori sin dañar a las células sanas. Ante esos resultados pre-clínicos, ya se ha iniciado la investigación en humanos que confirmará o refutará su validez clínica. Si bien la estrategia iba inicialmente dirigida a tumores colorrectales metastásicos, se está estudiando también frente a otros tipos de cánceres sólidos que tienen células madre de similares características. Los primeros datos divulgados por la compañía desarrolladora del fármaco apuntan a que el fármaco ha reducido el tamaño de los tumores en 7 pacientes con cánceres de cabeza y cuello metastásico (con desaparición completa del tumor en un paciente). Herpers B, Eppink B, James MI, Cortina C, Cañellas-Socias A, Boj SF et al. Functional patient-derived organoid screenings identify MCLA-158 as a therapeutic EGFR × LGR5 bispecific antibody with efficacy in epithelial tumors. Nat Cancer. 2022; 3(4): 418-36. DOI: 10.1038/s43018022-00359-0. Atacar a las células madre del cáncer como terapia antineoplásica futura
431 REVISIÓN Resumen La búsqueda de nuevos medicamentos ha sido una constante en la historia de la humanidad, y estos han contribuido muy notablemente a prolongar nuestra esperanza de vida, a mejorar también la calidad de vida y, en muchos casos, han conseguido resolver la alteración patológica, devolviendo la salud perdida. Varios ejemplos pueden ilustrar esta afirmación: la investigación clínica y, por extensión, los nuevos medicamentos disponibles en los últimos 60 años han hecho posible que la esperanza de vida media en Europa haya aumentado en cerca de 10 años; han permitido reducir en más del 90% la tasa de mortalidad por VIH/SIDA desde la década de 1980; han reducido en un 20% la tasa de mortalidad por cáncer respecto a los años 90 del siglo pasado, permitiendo que la tasa de supervivencia a 5 años alcance el 70% en pacientes oncológicos; han disminuido en casi un 40% las muertes por enfermedades cardiovasculares; e incluso han permitido la curación farmacológica de infecciones antes crónicas, como la hepatitis C. Los avances técnicos y científicos han revolucionado en los últimos años la obtención de nuevos medicamentos. Como cualquier otra actividad regulada, las normas legales relativas a la investigación en seres humanos necesaria para la autorización de un nuevo medicamento han intentado ir adaptándose a los tiempos para garantizar su calidad, seguridad y eficacia, contemplando desde hace varias décadas una serie de principios éticos irrenunciables, recogidos fundamentalmente en la Declaración de Helsinki y en las normas de buena práctica clínica. En el ámbito europeo, la aplicación del Reglamento 536/2014 supuso la unificación de las normativas en los diferentes países de la UE, a fin de facilitar y agilizar la realización de estudios clínicos internacionales, salvaguardando los derechos de los sujetos participantes. A nivel nacional está hoy vigente el Real Decreto 1090/2015, de 4 de diciembre, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos, los Comités de Ética de la Investigación con medicamentos y el Registro Español de Estudios Clínicos. Esta norma supuso una simplificación de los trámites requeridos para llevar a cabo un ensayo clínico y una notable reducción de los plazos necesarios para su inicio. En España, la investigación clínica goza de una buena salud: se estima que nuestro país participa en hasta un tercio de todos los estudios clínicos que se realizan en Europa, donde se autorizan anualmente unos 4.000 nuevos ensayos. Por ejemplo, el regulador nacional –la AEMPS– autorizó entre 2005 y 2017 la realización de más de 9.000 ensayos clínicos en España; tendencia destacada que se ha confirmado desde el estallido de la crisis sanitaria por COVID-19 en 2020, año en que España fue el cuarto país del mundo y primero de Europa en número de ensayos clínicos autorizados para evaluar tratamientos frente al nuevo coronavirus. En definitiva, la investigación clínica moviliza recursos económicos, permite a los profesionales sanitarios sumar la experiencia investigadora a su actividad asistencial y, lo más importante, facilita a los pacientes un acceso temprano a los nuevos tratamientos (en algunas enfermedades, son la única esperanza para muchos pacientes). El presente artículo revisa aspectos generales y más específicos sobre la investigación en humanos para el desarrollo de nuevos medicamentos, centrando el foco sobre el papel que puede jugar el profesional farmacéutico desde sus distintos ámbitos de actuación profesional. Fernández Moriano C. La investigación clínica en la obtención de nuevos medicamentos. Panorama Actual Med. 2022; 46(453): 431-452 La investigación clínica en la obtención de nuevos medicamentos Carlos Fernández Moriano Editor científico y coordinador de Panorama Actual del Medicamento. Email: cfmoriano@redfarma.org
REVISIÓN 432 La investigación clínica en la obtención de nuevos medicamentos INTRODUCCIÓN: ANTECEDENTES El texto refundido de la Ley de garantías y uso racional de medicamentos y productos sanitarios, norma legal de referencia en el ámbito del medicamento, aprobada por el Real Decreto Legislativo 1/2015, de 24 de julio, define el medicamento de uso humano como “toda sustancia o combinación de sustancias que se presente como poseedora de propiedades para el tratamiento o prevención de enfermedades en seres humanos o que pueda usarse o administrarse a seres humanos con el fin de restaurar, corregir o modificar las funciones fisiológicas ejerciendo una acción farmacológica, inmunológica o metabólica, o de establecer un diagnóstico médico”. De igual modo, establece que se considerará como medicamento en investigación a toda “forma farmacéutica de un principio activo o placebo que se investiga o se utiliza como referencia en un ensayo clínico, incluidos los productos con autorización cuando se utilicen o combinen, en la formulación o en el envase, de forma diferente a la autorizada, o cuando se utilicen para tratar una indicación no autorizada o para obtener más información sobre un uso autorizado”. Con estas definiciones en mente, es preciso subrayar que el medicamento no es un simple bien de consumo y que la legislación al respecto debe contemplar tanto la legítima obtención de un beneficio económico para la industria farmacéutica por su puesta en el mercado como la accesibilidad de los pacientes a los medios que mejoren su salud, así como las garantías de calidad, seguridad y eficacia clínicas. Pero el fin de cualquier medicamento que siempre debe prevalecer es el de la mejora de la salud de los pacientes que lo usen. La búsqueda de nuevos medicamentos para cubrir la necesidad de curar, paliar o prevenir la enfermedad es una constante en la historia de la humanidad. Desde el uso empírico de diferentes sustancias hasta el moderno desarrollo de la biología molecular y la biotecnología, se ha recorrido un camino apasionante que ha conducido a la curación de enfermedades infecciosas, al control de patologías crónicas como la diabetes (llegando a igualar la esperanza de vida de estos pacientes a la de la población no diabética) o a la cronificación en mayor o menor grado de otras como el cáncer o el SIDA, para las que se han reducido drásticamente las tasas de mortalidad en apenas 20 años. Aunque no es el objetivo de este artículo, se puede hacer una breve contextualización histórica. Desde siempre y hasta principios del siglo XX, los fármacos de origen natural, plantas medicinales y elementos de origen animal o mineral han constituido la base del arsenal terapéutico. A ese conocimiento etnofarmacológico y uso tradicional se debe, por ejemplo, la existencia hoy en día de medicamentos tradicionales a base de plantas autorizados por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), como los que incluyen extractos de las hojas de sen (Cassia sp.) con finalidad laxante o los que incluyen extractos de Valeriana officinalis que se usan para tratar síntomas leves de estrés mental o como ayuda para dormir, entre otros muchos. Los “fármacos de síntesis”1, que integran la mayor parte de los medicamentos empleados hoy día, son fruto del posterior desarrollo de la química orgánica, que permitió la extracción, purificación e identificación de muchos de los principios activos responsables de una determinada actividad farmacológica, y de los avances en la química de síntesis, que favorecieron la obtención de análogos e infinitos derivados, dando lugar al desarrollo de enormes bancos de moléculas por los diferentes grupos de investigación. El estudio detallado de esas moléculas favoreció el avance de la química farmacéutica, el establecimiento de las relaciones estructura-actividad y el diseño racional de compuestos con una mayor actividad o menor incidencia de efectos adversos, e incluso con nuevas actividades farmacológicas. Las técnicas de modelado molecular y screening farmacológico de alta productividad dieron lugar a un elevado número de moléculas útiles en un tiempo récord. Todo ello, junto con los progresos tecnológicos industriales, ha dado lugar al medicamento tal y como hoy lo conocemos. En el presente, tienen cada vez mayor importancia los medicamentos biológicos, amparados por la evolución de la biotecnología y el continuo avance en el conocimiento de la fisiología y fisiopatología. En este grupo se encuentran, por ejemplo, algunos fármacos muy comunes como las insulinas2 o todos los anticuerpos monoclonales que tan interesante potencial terapéutico están demostrando en patologías oncológicas o inmunomediadas, entre otras; e incluso las recientes vacunas frente a la COVID-19. No obstante, a lo largo de la historia, el descubrimiento de nuevas moléculas susceptibles de convertirse en medicamentos ha tenido su origen en fenómenos que poco tenían que ver con la intencionalidad o el estudio científico sistemático. Algunos de los medicamentos más conocidos del arsenal terapéutico han sido fruto de la observación casual de los efectos tóxicos de una sustancia (ejemplo de ello son los anticoagulantes cumarínicos o los digitálicos), pero también de errores, como lo fue el paracetamol (su efecto antitérmico se observó en 1 Muchos “fármacos de síntesis” se han obtenido en realidad por procesos de semisíntesis a partir de productos de origen natural. Es el caso, por ejemplo, de los analgésicos opioides como morfina o codeína, obtenidos a partir de la modificación de una molécula tomada como base: la tebaína de Papaver bracteatum; o los antitumorales paclitaxel y otros taxanos, que se han obtenido a a partir de derivados de los tejos Taxus baccata y Taxus brevifolia.
433 REVISIÓN La investigación clínica en la obtención de nuevos medicamentos un paciente al que se le administró por error acetanilida –base de un tinte– en lugar del naftaleno que se le había prescrito como vermífugo). La perspicacia de saber encontrar una utilidad en un posible efecto adverso también ha tenido su relevancia, como ocurrió por ejemplo con las estatinas, que surgieron a finales de años 80 del siglo pasado a partir de un cribado farmacológico orientado a conseguir nuevos antibióticos, constatándose su efecto inhibidor enzimático. Igualmente, la mejora de fármacos ya conocidos ha supuesto a lo largo del tiempo otra vía de obtención de nuevos medicamentos; por ejemplo, el ácido acetilsalicílico surgió del intento de mejorar el sabor de los salicilatos. La progresión en la comprensión de la fisiopatología ha conducido al desarrollo de nuevos medicamentos que han avanzado gradualmente del tratamiento sintomático al etiopatogénico. En la base de esa mejora del conocimiento científico está la investigación básica de nuevos fármacos, que se apoya indudablemente en las nuevas tecnologías. Así, la búsqueda de nuevas dianas constituye hoy en día el primer paso en el abordaje racional de la investigación de medicamentos: una vez identificada, el siguiente paso será la validación y caracterización de la diana, que orientará para la identificación del tipo de candidato hacia nuevas entidades químicas, o bien nuevas entidades biológicas o análogos de sustancias endógenas, que se obtendrán por síntesis o estrategias biotecnológicas, respectivamente. Figura 1. Esquema actual de la investigación y desarrollo de un medicamento. Tomada de (Martín et al., 2016). La existencia de intereses económicos –lógicos, por otra parte– dificulta en ocasiones conocer en detalle los antecedentes del diseño, la síntesis o extracción de los medicamentos, pero es importante destacar que, en líneas generales, los fármacos candidatos serán sometidos a evaluación y optimización hasta conseguir el cabeza de serie, que consiga unirse más eficazmente a la diana y sea susceptible de someterse al desarrollo farmacéutico (Figura 1) que aconseje o no su autorización de comercialización por las agencias reguladoras de medicamentos. En ese desarrollo, de forma previa a los estudios clínicos que verifique su seguridad y eficacia, un fármaco candidato debe completar la investigación preclínica propiamente dicha (aunque todos los estudios preliminares citados también serían preclínicos). Esta fase pretende aportar las garantías mínimas para poder usarlo por primera vez en seres humanos. Los estudios preclínicos incluirán: a) farmacología de seguridad: constatando que no produce ningún efecto grave o potencialmente peligroso (por ejemplo, broncoconstricción, arritmias cardiacas, etc.); b) toxicología: genotoxicidad, dosis máxima no tóxica, efectos tóxicos a largo plazo, etc.; c) estudio farmacocinético (absorción, distribución, metabolismo, eliminación); y d) desarrollo químico y farmacéutico: valorar las posibilidades de obtención de la molécula (extracción, semisíntesis o síntesis completa, biotecnología, etc.) y los aspectos fisicoquímicos y galénicos (estabilidad, solubilidad, formulación, etc.) que 2 La historia de la insulina constituye un buen ejemplo de evolución en la investigación y desarrollo de un medicamento. Tras demostrarse que la diabetes estaba causada por una deficiente producción de insulina, esta comenzó a obtenerse mediante extracción del páncreas de cerdo, y posteriormente de ganado vacuno, para administrarla a los pacientes. La inmunogenicidad de tales preparados, por sus diferencias con la hormona humana y la presencia de contaminantes, era un problema hasta que Hoechst consiguió en 1980 adoptar la secuencia de la insulina humana, lo cual, junto a la optimización de los procesos de purificación, mejoró el producto. Además, en 1977, Gilbert y Villa-Komaroff habían identificado el gen humano que codifica para la insulina. Fue ese año cuando se ideó un procedimiento para adaptar la técnica de transferencia génica que permitiera su expresión en bacterias y levaduras, que se veía dificultada por la estructura de la insulina (dos cadenas unidas por puentes disulfuro): la genial idea fue sintetizar las cadenas por separado y unirlas por métodos químicos. Posteriormente, con la adición de sales de zinc se consiguieron insulinas con una acción más lenta, e incluso la modificación más tardía de la secuencia proteica (por biotecnología), de forma que se condicionase su capacidad de asociación, ha permitido conseguir insulinas de acción ultrarrápida y ultralenta. Las mejoras tecnológicas en formulación galénica han facilitado el desarrollo de mejores sistemas inyectores y bombas de infusión, llegándose incluso a comercializar insulina de administración por vía alternativas (inhalada) no parenterales.
REVISIÓN 434 La investigación clínica en la obtención de nuevos medicamentos y administrativos, pero también se encuentran principios éticos recopilados en documentos de consenso que se aceptan internacionalmente y que se han adoptado dentro de la legislación. Así, la Declaración de Helsinki y las normas de buena práctica clínica (BPC) constituyen la base en la que se sustentan todas las normas legales en torno a la investigación clínica. En 1947, tras el juicio de Nuremberg, conocidos los terribles experimentos llevados a cabo por los nazis, se dictó el denominado decálogo de Nuremberg que, a título de recomendación, debía tenerse en cuenta en la investigación en humanos. Sin embargo, tales recomendaciones no siempre se tuvieron en cuenta, produciéndose más de un escándalo al salir a la luz el planteamiento de algunos estudios clínicos llevados a cabo con posterioridad. Para paliar esta problemática, la Asamblea Médica Mundial (AMM), reunida en Helsinki en 1964, publicó una declaración ética que incluía recomendaciones en relación con la investigación biomédica en personas, y tomó forma de carta de obligación deontológica. La Declaración de Helsinki recoge, pues, los principios éticos básicos sobre los que se apoya la investigación clínica (Tabla 1). Ha sido posteriormente revisada en siete ocasiones, la última en la 64.ª Asamblea General de la AMM en Brasil, en 2013. Desde 2016, está complementada, además, con la revisión de la Declaración de Taipei sobre las consideraciones éticas sobre las bases de datos de salud y los biobancos (adoptada inicialmente en 2002). Desde esta Declaración, los requerimientos éticos se han ido incorporando a la legislación para la autorización de medicamentos. En los años 80 del siglo XX, algunos países europeos comenzaron a armonizar su legislación sobre el registro de medicamentos. En 1989 se suman a este intento de unificar esfuerzos Japón y los Estados Unidos, y fue en 1990 cuando se constituyó en Bruselas la Conferencia Internacional para la Armonización (ICH, por sus siglas en inglés), que reúne a las autoridades regulatorias y a expertos de la industria farmacéutica de los citados territorios para discutir aspectos científicos y técnicos del registro de medicamentos, con el objetivo de conseguir un uso más racional de recursos materiales y humanos y eliminar retrasos en el desarrollo y en la disponibilidad de nuevos medicapermitan el desarrollo de una forma farmacéutica adecuada para la investigación clínica. La fase preclínica debe cumplir las buenas prácticas de laboratorio (BPL), un conjunto de normas orientadas a eliminar los errores humanos y garantizar la exactitud de los datos remitidos a las autoridades administrativas reguladoras. La forma de abordar estos estudios ha variado enormemente en los últimos años, restringiéndose paulatinamente los estudios con animales vivos (que no obstante siguen siendo indispensables en la práctica totalidad de casos) con el desarrollo de diferentes tipos de modelos in vitro –modelos animales o modelos celulares de origen humano– y la incorporación de la bioinformática, la cual, empleando el conocimiento derivado de la genómica, proteómica y metabolómica y modelos matemáticos que integren estos datos, puede permitir la realización de estudios toxicológicos computacionales. La selección del modelo adecuado y su extrapolación in vivo serán aspectos clave en la investigación de modelos celulares. En todo caso, los avances en inmunología y biología molecular han sido el punto de partida de una nueva transformación de la investigación farmacológica (Figura 2). REGULACIÓN DE LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA ENTORNO INTERNACIONAL Una vez finalizados los estudios preclínicos, y siempre que éstos hayan aportado indicios de interés farmacoterapéutico y sugieran un riesgo asumible en la administración del medicamento en estudio, se iniciará su investigación clínica, esto es, en seres humanos. Esta actividad, como cualquier otra, se somete a una regulación legal específica, pero antes que nada debe contemplar principios éticos irrenunciables. De ahí que haya leyes, directivas, decretos, códigos, etc., relacionados con los procedimientos técnico-científicos Figura 2. Modelo actual de investigación preclínica. HTS: High Throughput Screening (cribado farmacológico de alta productividad). Tomada de (Martín et al., 2016).
435 REVISIÓN La investigación clínica en la obtención de nuevos medicamentos 3 Hoy en día la composición de los Comités Éticos de Investigación con medicamentos (CEIm) en España se fija en 10 miembros, que incluirán: al menos una persona ajena a la investigación o la asistencia clínica que represente los intereses de los pacientes, médicos (uno de ellos farmacólogo clínico), un farmacéutico de hospital o atención primaria, un diplomado o graduado en Enfermería, un miembro de la Comisión de Investigación del centro (si existe), un miembro del Comité de Ética Asistencial del centro (si existe), al menos 2 miembros no sanitarios (uno graduado/licenciado en Derecho), y al menos un miembro con formación acreditada en bioética. mentos, defendiendo a la vez los criterios de calidad, seguridad y eficacia y las normas legislativas para la protección de la salud pública. Más tarde, en 1997, 21 de los 40 países integrantes del Consejo de Europa suscribieron en Oviedo el Convenio del Consejo de Europa para la protección de los derechos humanos y la dignidad del ser humano con respecto a las aplicaciones de la biología y la medicina, conocido como el Convenio de Oviedo. Los Estados firmantes se comprometían a armonizar sus leyes con los principios del Convenio y a incorporar a sus respectivas legislaciones sanciones e indemnizaciones para las personas que sufran un daño injustificado como resultado de un tratamiento o de una investigación médica. Se trata de la primera norma internacional sobre las cuestiones éticas que los nuevos avances biotecnológicos comenzaban a plantear en los campos de la medicina y la biología. La ICH, unificando la experiencia individual de los países integrantes, adoptó en 1997 las normas de Buena Práctica Clínica o BPC (good clinical practice, GCP), un estándar de calidad, ético y científico que se aplica internacionalmente al diseño, realización, registro y comunicación de resultados de ensayos clínicos. Cumplir con este estándar garantiza, por un lado, la protección de los derechos, la seguridad y el bienestar de los sujetos participantes en un ensayo clínico y, por otro, la fiabilidad de los datos generados. En las BPC-ICH se describirán, además, las responsabilidades/competencias de los comités ético, investigador, promotor y monitor. Los principios básicos de esas BPCICH se pueden resumir en: • Cumplir con los principios éticos recogidos en la Declaración de Helsinki. • Iniciar y continuar con un ensayo clínico solo si los posibles beneficios justifican los riesgos a asumir. • La seguridad, el bienestar y los derechos de las personas participantes tienen que prevalecer sobre cualquier otro tipo de intereses. • El ensayo clínico debe ser adecuado desde el punto de vista científico, se tiene que apoyar en información clínica y no clínica adecuada, tener un protocolo escrito y claro, y haber sido aprobado por un comité ético3 y/o una autoridad regulatoria. • Los cuidados médicos proporcionados y las decisiones médicas adoptadas deberán realizarse por un médico (o dentista) cualificado, o bajo su responsabilidad. Cualquier persona que intervenga en un ensayo clínico tendrá que estar convenientemente cualificada y tener experiencia contrastable. • Cada uno de los sujetos participantes tendrá que otorgar libremente su consentimiento antes de iniciar su participación en un ensayo. • Las normas éticas a las que está sujeta la investigación clínica sirven para promover el respeto a todos los seres humanos y para proteger su salud y sus derechos individuales. Las poblaciones que sean especialmente vulnerables necesitarán una protección especial. • Las medidas recogidas en la declaración no pueden verse suprimidas o mermadas en los requisitos éticos, legales o jurídicos, nacionales o internacionales. • Es deber del médico proteger la vida, la salud, la dignidad, la integridad, el derecho a la autodeterminación, la intimidad y la confidencialidad de los datos de los sujetos que participan en una investigación. • El protocolo del ensayo debe incluir información sobre la financiación, patrocinio y afiliaciones institucionales u otros conflictos de interés que pudiesen existir y las medidas para compensar a las personas que puedan sufrir daños por su participación en la investigación. El protocolo debe ser aprobado por un comité ético independiente que contemple las leyes y reglamentos vigentes nacionales e internacionales, sin menoscabo de las protecciones recogidas en esta declaración. • Todo ensayo clínico tiene que ser inscrito en una base de datos abierta al público antes de incluir al primer sujeto. • La investigación debe suspenderse inmediatamente si los riesgos superan a los beneficios esperados o si existen pruebas concluyentes de resultados positivos o beneficiosos. • Hay que asegurar que el individuo comprende la información suministrada, y que después, preferiblemente por escrito, otorga su consentimiento informado; si no se pudiese por escrito, el proceso debe quedar documentado. Cuando el individuo no sea capaz de otorgar su consentimiento, se solicitará a su representante legal y, si fuera posible, pedir y tener en cuenta la opinión del sujeto. • Se recomienda la publicación de los resultados tanto negativos e inconclusos como positivos, citando la fuente de financiación, las afiliaciones institucionales del investigador y los posibles conflictos de intereses. • La intervención terapéutica en estudio debe ser comparada con la mejor intervención ya probada que exista, excepto si no la hubiese, o si por razones metodológicas o científicas se tuviese que utilizar placebo. Tabla 1. Principios básicos recogidos en la Declaración de Helsinki.
REVISIÓN 436 La investigación clínica en la obtención de nuevos medicamentos • La información generada durante un ensayo clínico deberá ser registrada, tratada y almacenada de modo que permita su posterior verificación e interpretación en actividades de monitorización, auditorías o inspecciones. La confidencialidad de los datos se protegerá según los requerimientos legales aplicables en cada país. • Los medicamentos en investigación se fabricarán, tratarán y almacenarán según las normas de correcta fabricación, y se utilizarán según lo descrito en el protocolo del ensayo. MARCO EUROPEO Desde 1965 la investigación biomédica en los Estados miembros de la Comunidad Económica Europea, y posteriormente de la Unión Europea, han sido objeto de varias directivas, que han sido incorporadas al ordenamiento jurídico de cada país. De entre ellas sobresalen por su importancia la Directiva 2001/20/CE, de 4 de abril de 2001, relativa a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas de los Estados miembros sobre la aplicación de BPC en la realización de ensayos clínicos de medicamentos de uso humano, y la Directiva 2005/28/CE, de 8 de abril de 2005, por la que se establecen los principios y directrices detalladas de las BPC respecto a los medicamentos en investigación en uso humano, así como los requisitos para autorizar la fabricación o importación de dichos productos. Ambas constituyeron un primer paso para armonizar y simplificar los procedimientos de evaluación, autorización y modificación de ensayos clínicos en todos los países miembros de la UE. Disponen las medidas para la creación y funcionamiento de los comités éticos de investigación clínica (CEIC) para evaluar la pertinencia de un ensayo clínico, y la necesidad de un dictamen favorable por parte de un CEIC y la autoridad competente para llevar a cabo un ensayo clínico, los plazos durante los cuales tanto el CEIC como el promotor/investigador deben mantener la documentación esencial asociada a un ensayo clínico, así como la existencia de inspecciones para verificar la conformidad con las BPC y de normas mínimas para la cualificación de inspectores, procedimientos de inspección y seguimiento. Además, posibilitan la delegación de un promotor de la totalidad o una parte de sus funciones en un particular, empresa, institución u organismo. A través de estas directivas se creó, asimismo, un registro europeo de ensayos clínicos (EudraCT) y una red de notificación y seguimiento de reacciones adversas (EudraVigilance). En todo caso, la experiencia de aplicación de dichas directivas evidenció que ese formato legal no era el más adecuado para conseguir la armonización pretendida entre los Estados miembros, lo cual condujo a la publicación del Reglamento (UE) 536/2014 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 16 de abril, sobre los ensayos clínicos de medicamentos de uso humano, y por el que se deroga la Directiva 2001/20/CE. Entre sus 19 capítulos y 99 artículos, actualmente en vigor, se pueden destacar los siguientes puntos: • Establece el procedimiento de autorización de un ensayo clínico o de una modificación sustancial del mismo, que debe someterse a una evaluación ética y científica. Las solicitudes para desarrollarlo en cualesquiera Estados miembros deben presentarse a través del portal informático único de la UE4, definiéndose los plazos y condiciones para ello, así como las características de las personas que evalúan la solicitud, entre quienes debe incluirse al menos un paciente o representante de los estos (capítulos II y III). • Describe el expediente de solicitud y los aspectos relativos a la protección de los sujetos de ensayo y el consentimiento informado, con especial mención a grupos vulnerables, tales como personas incapacitadas, menores, gestantes o madres lactantes, etc. (capítulos IV y V). • Fija la obligatoriedad de que el promotor comunique el inicio y finalización tanto de la selección de sujetos como del ensayo en sí, así como su paralización temporal o la finalización anticipada, indicando los motivos y medidas de seguimiento que se establezcan. Regula las notificaciones de seguridad en el marco de un estudio clínico (capítulos VI y VII). • Quizás uno de los puntos más importantes es la regulación del propio desarrollo del ensayo clínico: debe ser conforme al protocolo y las directrices de BPC (de la ICH), con supervisión por parte del promotor de la idoneidad de los investigadores y centros implicados, así como de la aplicación del protocolo. Se fija la obligación de la trazabilidad de los medicamentos y de notificar posibles incumplimientos graves (que comprometan la seguridad de los sujetos incluidos o la fiabilidad de los datos) o variaciones en la relación beneficio-riesgo del ensayo clínico. Debe cumplir la legislación de protección de datos de carácter personal y registrar y almacenar en el archivo maestro del ensayo clínico todos los documentos que permitan verificar su realización y la calidad de los datos; dicho archivo 4 Disponible en todos los idiomas oficiales de la UE, la EMA –European Medicines Agency– controlará la base de datos (que será accesible para todos los ciudadanos y permitirá la cooperación entre autoridades competentes de los estados miembros) evitando duplicidades innecesarias con EudraCT y EudraVigilance. Asignará un número identificador europeo a cada ensayo clínico, así como a los medicamentos y sustancias no autorizadas en la UE, que permita referenciarlos de forma inequívoca. Dicho portal está regulado en el capítulo XIV del Reglamento (UE) 536/2014.
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