Page 96 - PAM_351

222

FORMACIÓN CONTINUADA

Panorama Actual Med 2012; 36 (351): 222-223

Plan Nacional de Formación Continuada

Los fármacos antineoplásicos son utilizados en el tratamiento (curativo o paliativo) de los procesos tumorales. Dentro de los antitumorales disponibles actualmente encontramos a los agentes electrofí-licos, cuyo mecanismo de acción antineoplásico im-plica la formación de especies químicas de carácter electrofílico.

Estos fármacos producen un efecto citotóxico du-rante todo el ciclo celular, aunque su mayor activi-dad tiene lugar sobre las células en rápida división , fundamentalmente las que se encuentran al fnal de la fase G

1

o en la fase S. La posible resistencia tumoral a estos fármacos se puede deber a varios mecanismos: alta capacidad para reparar los daños del ADN, inactivación del citostático por conjugación con el glutation, aumento de los niveles intracelula-res de la aldehído deshidrogenasa o disminución de la capacidad del transportador. Puesto que no existe resistencia cruzada entre ellos, la administración de combinaciones de fármacos o el aumento de las dosis puede revertir una resistencia previa. Estos fármacos presentan una serie de efectos secundarios comu-nes a todos ellos, entre los que destaca la mielosupre-sión y la inmunosupresión.

Entre estos agentes disponemos de mostazas ni-trogenadas, aziridinas, metanosulfonatos, metilhidra-zinas, nitrosoureas y complejos de platino (II).

–– Las mostazas nitrogenadas son capaces de inducir fácilmente la formación de iones de aziridinio altamente reactivos, especialmente en presencia de un agente nucleofílico (bases nucleicas), con la formación de un puente al-quílico. Es por esto que se les conoce genérica-mente como agentes alquilantes. Entre los fár-macos que están comercializados se encuentra ciclofosfamida, ifosfamida, mefalán, clorambu-cilo, bendamustina y estramustina.

–– Las aziridinas son análogos “estables” de las formas reactivas de las mostazas nitrogena-das. Se forma un ión carbonio que actúa como auténtico agente alquilante, a través del típico ataque electrofílico a las zonas nucleóflas de las bases nucleicas. Reaccionan con los nucleótidos del ADN de forma más lenta de cómo lo hacen las mostazas nitrogenadas. Entre ellas destacan el tiotepa y la mitomicina.

–– Los metanosulfonatos basan su utilidad an-tineoplásica en la labilidad del enlace carbono-azufre y carbono-bromo. Su mecanismo alqui-lante parece depender de la rotura asimétrica del enlace, dando lugar a la formación de iones carbonio. La mielosupresión es limitante de dosis, siendo acumulativa y a veces irreversible en tratamientos prolongados. El único fármaco comercializado de este grupo es el busulfán. –– Las metilhidrazinas o carbazinas forman un pequeño pero importante grupo de fármacos antineoplásicos, cuyo efecto alquilante se debe a la formación de iones carbonio tras un pro-ceso de activación metabólica, de naturaleza oxidativa y químicamente complejo. La acti-vación de estos productos implica un proceso oxidativo, con formación de un inestable me-tildiazonio, que es rápidamente escindido en nitrógeno molecular y un ion carbonio, que actúa como elemento “alquilante”. En este grupo fguran la dacarbazina, la temozolamida y la procarbazina.

–– Las nitrosoureas son sustancias que se caracte-rizan por la presencia de un resto molecular de urea, uno de cuyos átomos de N está sustituido por un grupo nitroso. Es frecuente que el mismo átomo de N que soporta al grupo nitroso tam-bién esté unido a un resto de b-cloroetilamina, formando una auténtica mostaza nitrogenada. Por ello, constituyen estructuras bifuncionales, ya que producen dos reacciones electrofílicas. El ataque electrofílico de las N-nitrosoureas im-plica la formación previa de un diazohidróxido, liberando unamolécula de isocianato. El diazohi-dróxido se descompone rápidamente, formando un diazoderivado que, a su vez, libera una mo-lécula de nitrógeno y un ión carbonio, auténtico agente alquilante. Fotemustina y carmustina son las nitrosoureas comercializadas.

–– Los complejos de platino (II) son uno de los agentes antineoplásicos electrofílicos más utili-zados en clínica. Su importancia es tal que ha obligado a cambiar el nombre del grupo de los agentes alquilantes por el de agentes electrofí-licos, ya que no son agentes alquilantes, pero su mecanismo antineoplásico es químicamente idéntico (son potentes electróflos).

CUESTIONES PARA RECORDAR